李慧茹，劉澤兵，李桂珍

(1、天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院檢驗科，天津300120；2、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，上海200030)

活化白細(xì)胞黏附分子在腫瘤惡性生物學(xué)行為中的作用

李慧茹1，劉澤兵2，李桂珍1

(1、天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院檢驗科，天津300120；2、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，上海200030)

活性白細(xì)胞黏附分子；腫瘤；浸潤；轉(zhuǎn)移

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素、多階段的過程，其中包括原癌基因的活化、抑癌基因失活、凋亡調(diào)控基因功能紊亂等多種作用因子綜合作用并產(chǎn)生加權(quán)效應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)控異常、惡性轉(zhuǎn)化、侵襲和遷徙等惡性生物學(xué)行為。大多數(shù)惡性腫瘤存在一個共同特點即原發(fā)性腫瘤多局限于某特定器官或組織內(nèi)。在形成腫塊期間腫瘤細(xì)胞必然是彼此黏貼，而細(xì)胞黏附分子(Adhesion molecule,AM)在維持腫塊結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用。隨著腫瘤的生長，原發(fā)性腫瘤侵犯鄰近組織或向遠處轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)病灶，侵犯血管或淋巴管游走至遠處器官或部位，即形成轉(zhuǎn)移(Metastasis)。黏附分子參與腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫塊脫離，然后與轉(zhuǎn)移灶內(nèi)皮細(xì)胞進行再黏附的過程。

黏附分子是一組細(xì)胞表面蛋白，包括免疫球蛋白、鈣黏素、選擇素、整合素以及黏蛋白等5大類。AMs參與腫瘤細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞間、腫瘤細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞間、腫瘤細(xì)胞-基質(zhì)間的黏附作用?；罨准?xì)胞黏附分子(Activated leukocyte cell adhesion molecule,ALCAM)，又稱CD166和MEMD，是一個糖蛋白，屬細(xì)胞黏附分子免疫球蛋白超家族成員之一。ALCAM表達定位于上皮細(xì)胞間連接處，作為黏附結(jié)構(gòu)之一參與維持組織結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[1]。目前已報道，ALCAM異常表達存在于多種人類惡性腫瘤(包括上皮源性和間質(zhì)源性)，并參與腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[2]。本文主要對當(dāng)前ALCAM與腫瘤惡性生物學(xué)行為相關(guān)研究進展進行綜述。

1 ALCAM結(jié)構(gòu)及其功能

種屬不同ALCAM的命名也不同，如：雞中性細(xì)胞黏附分子BEN/SC-1/DM-GRASP，大鼠KGCAM，魚神經(jīng)生長素等[3]。ALCAM具有5個細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域，一個跨膜區(qū)和一個胞質(zhì)短尾。人的ALCAM編碼基因定位于3號染色體長臂(3q13.1-q13.2)，它含有16個外顯子并跨躍近150 kb的DNA。驅(qū)動子是TATA縮減伴近端區(qū)富于GC盒的，含有NF-κB和AP-1共有的DNA結(jié)合序列[4,5]。驅(qū)動子具有多個正性和負(fù)性調(diào)節(jié)區(qū)，其中一些具有與不同惡性腫瘤中顯著調(diào)節(jié)功能相一致的組織特異性活性。DNA-蛋白結(jié)合、報告基因?qū)嶒炞C實NF-κB信號傳導(dǎo)通路參與ALCAM的調(diào)節(jié)功能，并可能與多種腫瘤中ALCAM過表達相關(guān)。Fos相關(guān)抗原-2(Fra-2)是AP-1轉(zhuǎn)錄因子重要組成部分Fos家族成員之一，過表達Fra-2與ALCAM mRNA和蛋白表達下調(diào)相關(guān)，從而提示AP-1順式作用元件對ALCAM的負(fù)性調(diào)節(jié)作用[6]。此外，對特異性順式作用元件對ALCAM調(diào)控功能的闡述，將有助于我們了解ALCAM在多種惡性腫瘤中所扮演的角色。

在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞間連接處和多種器官上皮細(xì)胞間接觸部位均可檢測到ALCAM的表達，但其功能尚未完全闡明。借助同源重組技術(shù)制備ALCAM基因缺失的小鼠，在穩(wěn)定狀態(tài)下其活力、生殖力以及其它外在表象和病理生理指標(biāo)無明顯變化；而進一步采用氣管內(nèi)滴入脂多糖刺激這些小鼠后也未在白細(xì)胞數(shù)量和基因表型等方面顯示差異，從而提示ALCAM在跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移中作用甚微[7]。事實上，大部分驗證ALCAM功能的研究涉及使用抗體、嵌合體、Fc段標(biāo)記以及可溶性亞單位阻止細(xì)胞介導(dǎo)的同型和異型ALCAM的黏附作用。研究數(shù)據(jù)顯示，ALCAM在免疫突觸穩(wěn)定性、T細(xì)胞增殖和活化、單細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移等方面發(fā)揮重要作用[3]。此外，ALCAM與T細(xì)胞生物學(xué)的關(guān)系得到最為廣泛的研究。Zimmerman等[8]最近報道ALCAM陽性樹突細(xì)胞與CD6陽性T細(xì)胞長期接觸作用是T細(xì)胞增殖所必需的，這一發(fā)現(xiàn)與圖像分析T細(xì)胞抗原呈遞細(xì)胞結(jié)合物結(jié)果相一致。在免疫突觸的中心，CD6與ALCAM共定位于T細(xì)胞受體復(fù)合物。Hassan等[9]研究也發(fā)現(xiàn)CD6-ALCAM相互作用是T細(xì)胞活化所必需的。在T細(xì)胞活化過程中ALCAM的共同刺激作用提示ALCAM可能參與抗腫瘤免疫反應(yīng)。Kato等[10]也證實腫瘤細(xì)胞表達ALCAM在活化γδT細(xì)胞過程中扮演重要角色。歸納上述數(shù)據(jù)，可推測ALCAM缺失型樹突細(xì)胞將形成與T細(xì)胞相對不穩(wěn)定的接觸，從而導(dǎo)致T細(xì)胞活化減弱和抑制細(xì)胞增殖。這一觀點也進一步強調(diào)了ALCAM基因敲除小鼠以及其它ALCAM基因功能缺陷的遺傳動物模型在探索這一細(xì)胞黏附分子主要功能中的重要作用。

2 黑色素瘤

最初證實ALCAM在腫瘤惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮作用的研究就是對黑色素瘤的研究，而事實上對黑色素瘤的研究也遠遠多于其它的腫瘤類型。研究發(fā)現(xiàn)，ALCAM的表達與黑色素瘤細(xì)胞系細(xì)胞黏附、聚集以及轉(zhuǎn)移能力相關(guān)[11]。van Kempen等[12]利用免疫組化實驗也驗證高表達ALCAM與黑色素瘤的進展有關(guān)。隨著黑色素瘤Clark分級水平的升高ALCAM表達也隨之上調(diào)。此外，大約半數(shù)以上黑色素瘤伴隨轉(zhuǎn)移的病例可檢測到ALCAM表達上調(diào)；Breslow深度低于1.5mm的黑色素瘤ALCAM陽性表達率低于10%，而Breslow深度大于1.5mm者陽性表達率大于70%；垂直型生長者表達ALCAM，而呈放射型生長的腫瘤則為陰性表達。構(gòu)建跨膜N端截短型ALCAM片段表達載體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染黑色素瘤細(xì)胞，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染后降低了由野生型ALCAM介導(dǎo)的細(xì)胞聚集力；相反，體外細(xì)胞活力增強并促進由原發(fā)腫瘤生長向毗鄰組織浸潤的轉(zhuǎn)變,進一步驗證了ALCAM在黑色素瘤浸潤和腫瘤進展過程中所扮演的重要角色[13]。van Kilsdonk等[14]報道，過表達分泌型ALCAM亞單位(sALCAM)可干擾轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)源性ALCAM介導(dǎo)的聚集、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)，減弱腫瘤的浸潤性。Lunter等[15]分別采用二維單層和三維膠原凝膠培養(yǎng)法培養(yǎng)黑色素瘤細(xì)胞，研究明膠酶A/MMP-2和三元復(fù)合物MMP膜型1 (MT1-MMP/MMP-14)/MMP-2組織抑制因子(TIMP-2)/前體MMP-2(pMMP-2)的功能變化，結(jié)果顯示廣泛的細(xì)胞間接觸、細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用以及野生型ALCAM是pMMP-2向其活化形式MMP-2轉(zhuǎn)變的必要條件。

3 乳腺癌

采用免疫印記法檢測到乳腺癌細(xì)胞系MCF-10A，MCF-10AT，DCIS.com，MCF-10CACI-A，MCF-10CA CI-D，MDA-MB-231陽性表達ALCAM，而MCF-7和MDA-MB-435為弱陽性或陰性表達[3]。實時定量PCR法檢測120例原發(fā)性乳腺癌ALCAM在轉(zhuǎn)錄水平的表達并分析其與6年隨訪資料的關(guān)系，結(jié)果顯示低水平的ALCAM mRNA表達與不良預(yù)后相關(guān)[16]。Davies等[17]研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性乳腺癌中，ALCAM轉(zhuǎn)錄水平低表達與骨轉(zhuǎn)移及預(yù)后差相關(guān)。而Piao和Burkhardt等研究結(jié)果則顯示，導(dǎo)管內(nèi)和浸潤性乳腺癌與正常乳腺組織比較ALCAM表達水平均升高，且胞質(zhì)高表達與患者無病生存期縮短相關(guān)。雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)陽性或陰性表達在乳腺腺癌的治療中具有重要意義。25%～30%的乳腺癌是ER(-)/PR(-)型，它們的臨床過程表現(xiàn)為較強的侵襲性，也意味著較少的治療選擇[18,19]。Doane等[20]研究提示ALCAM在ER(-)/PR(-)乳腺癌開發(fā)雄激素治療策略中的潛在價值。另有研究表明，F(xiàn)ra-2的高表達與乳腺癌侵襲性增強相關(guān)，而Fra-2的高表達與ALCAM mRNA和蛋白表達下調(diào)相關(guān)。因而推測上調(diào)Fra-2蛋白表達促進乳腺癌轉(zhuǎn)移，部分原因是下調(diào)細(xì)胞-細(xì)胞間黏附分子(包括ALCAM)所致[21]。從而得到共識：在乳腺癌中ALCAM表達降低，至少在RNA水平，是一個不良預(yù)后因子。此外，數(shù)據(jù)顯示ALCAM與骨橋蛋白在ER(-)/HER2(-)乳腺癌中表達顯著相關(guān)，骨橋蛋白高表達伴ALCAM低表達患者生存時間顯著縮短[22]。King等[23]等報道，至少部分由于驅(qū)動子多個片段DNA甲基化顯著削弱了循環(huán)腫瘤細(xì)胞彼此間的黏附性，可能因此而發(fā)生轉(zhuǎn)移。Kulasingam等[24]研究發(fā)現(xiàn)血清ALCAM可以作為乳腺癌一個新型生物標(biāo)記物并可能具有一定的診斷意義。

4 胃癌和結(jié)直腸癌

Weichert等[25]采用免疫組化法檢測111例結(jié)直腸癌組織中ALCAM的蛋白表達，借助半定量記分系統(tǒng)進行分析，結(jié)果顯示：58.6%癌組織呈胞質(zhì)強陽性表達，30.6%的癌組織胞膜強陽性表達；ALCAM蛋白表達與患者年齡、腫瘤分期、分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等參數(shù)無關(guān)；ALCAM蛋白膜表達與患者生存時間縮短顯著相關(guān)。由此推測，在結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)化過程中ALCAM上調(diào)表達可能是一個早期事件，因為在癌前病變腺瘤中可檢測到其陽性表達。此外，研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸腺瘤胞質(zhì)存在ALCAM蛋白陽性表達與結(jié)直腸癌的總體生存率呈現(xiàn)正相關(guān)[26]。Ishigami等[27]也報道ALCAM表達可以作為胃癌評價預(yù)后的參數(shù)之一。

5 前列腺癌

在多種前列腺癌細(xì)胞系中可檢測到ALCAM表達，但表達部位不盡相同。免疫細(xì)胞化學(xué)實驗結(jié)果顯示：細(xì)胞系DU145和LNCaP定位在細(xì)胞-細(xì)胞接觸部位，ALVA-31、PC-3和PPC-1定位于胞質(zhì)，而JCA-1和TSU-pr1定位不是唯一的。ALVA-31、PC-3和PPC-1細(xì)胞異位表達α-連環(huán)蛋白可募集ALCAM和E-鈣黏附蛋白至細(xì)胞-細(xì)胞接觸部位，從而提示連環(huán)蛋白家族對ALCAM細(xì)胞內(nèi)定位的調(diào)節(jié)作用[28]。此外，9例Gleason分級4/5的前列腺癌與8例良性前列腺增生相比組織中ALCAM基因表達上調(diào)3倍[29]。免疫組化實驗證實，ALCAM可表達于正常的前列腺上皮，雖然前列腺上皮內(nèi)瘤變(PIN)中表達強于正常上皮，但顯示較大變異。冰凍切片免疫組化染色結(jié)果顯示，81%的前列腺腫瘤至少呈ALCAM局部上調(diào)表達。在Gleason分級較高的前列腺癌中顯示較高的ALCAM下調(diào)表達現(xiàn)象[30]。Kristiansen等[31]報道，與癌旁正常組織相比86%的前列腺癌組織ALCAM蛋白上調(diào)表達，陽性著色定位于胞質(zhì)和胞膜。陽性表達(胞質(zhì)或胞膜)與pT分期、腫瘤分級和殘瘤水平(R0/R1)無顯著關(guān)聯(lián)。最新研究顯示，ALCAM低表達與高級別的前列腺癌和早期復(fù)發(fā)相關(guān)[32]。

6 卵巢癌

研究發(fā)現(xiàn)sALCAM含有大部分的胞外結(jié)構(gòu)域，被發(fā)現(xiàn)于卵巢癌患者血清和腹水中。卵巢癌中sALCAM受ADAM17/TACE基因調(diào)控表達，抑制ALCAM介導(dǎo)的黏附功能可提高腫瘤細(xì)胞活力和侵襲性[33]。Mezzanzanica等[34]利用免疫組化法分析109例卵巢癌組織后發(fā)現(xiàn)，ALCAM膜表達于正常卵巢上皮，67%的卵巢癌組織呈胞質(zhì)表達而膜表達減低或缺失，ALCAM膜表達下降或缺失與不良預(yù)后相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者血清sALCAM水平顯著高于正常對照組，與血清糖類抗原125 (CA125/MUC16)直接相關(guān)，進一步研究發(fā)現(xiàn)血清sALCAM水平升高與侵襲性強、較高級別的卵巢癌相關(guān)，上述結(jié)果在移植瘤動物實驗中得到再次驗證。據(jù)此他們認(rèn)為sALCAM是卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物，并與侵襲性更強的腫瘤相關(guān)[35]。

7 其它

利用Northern blot法檢測到BIUC細(xì)胞系T24呈ALCAM mRNA強陽性表達[5]。免疫組化實驗研究52例BIUC，結(jié)果顯示：ALCAM蛋白僅表達于癌旁正常膀胱尿路上皮表層傘細(xì)胞；19例(36.5%) BIUC呈陽性表達，表達部位也顯示α-連環(huán)蛋白和E-鈣黏附蛋白的異常表達；ALCAM蛋白表達與BIUC分級、分期及不良預(yù)后相關(guān)[36]。借助免疫組化和半定量逆轉(zhuǎn)錄PCR法，Verma等[37]發(fā)現(xiàn)在食道鱗狀細(xì)胞癌組織中ALCAM mRNA和蛋白均過表達，且蛋白過表達與腫瘤臨床分期、高侵襲性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。由于在癌前病變不典型增生組織中也檢測到異常表達，因而提示ALCAM作為早期診斷指標(biāo)和預(yù)后評估參數(shù)的可能。Sawhney等[38]報道ALCAM表達上調(diào)在口腔腫瘤形成過程中是一個早期事件，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)聚集是口腔鱗狀細(xì)胞癌不良預(yù)后的指標(biāo)之一。Ihnen等[36]分別采用免疫組化法檢測233例宮頸癌ALCAM表達，ELISA法測定55例患者血清sALCAM蛋白水平，結(jié)果顯示：癌組織中58.4%存在ALCAM過表達，而正常宮頸外皮和內(nèi)皮均為陰性表達；癌組織中高表達與腫瘤特異性生存率和無瘤生存率下降相關(guān)；癌組織中ALCAM高表達的患者接收放、化療后預(yù)后較低表達或陰性表達者好；血清sALCAM水平與宮頸癌組織中表達無關(guān)。所以Ihnen等[39]推測ALCAM可作為某一療法效果敏感的預(yù)測指標(biāo)之一。免疫組化法研究147例非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)結(jié)果顯示，ALCAM膜表達66例(44.9%)，胞質(zhì)表達57例(38.8%)，膜高表達與整體生存時間縮短相關(guān)；在體外，沉默表達ALCAM可顯著抑制NSCLC細(xì)胞系HCC193和H596浸潤和遷移。因此Ishiguro等[40]提出ALCAM膜高表達可作為NSCLC預(yù)后評價指標(biāo)之一，過表達ALCAM可能參與NSCLC的惡性轉(zhuǎn)化。

8 總結(jié)與展望

ALCAM作為細(xì)胞黏附分子家族成員之一表達在多種器官或組織，它們聚集在細(xì)胞-細(xì)胞接觸間隙與維持多種器官上皮結(jié)構(gòu)的完整性密切相關(guān)。ALCAM受順式作用元件和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控表達的確切機制尚未完全闡明。然而，不斷更新的研究數(shù)據(jù)提示ALCAM受rel家族成員轉(zhuǎn)錄激活，受AP-1相關(guān)因子的抑制作用。目前研究最多的是ALCAM在樹突細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞激活與增殖作用過程中的功能。ALCAM異常表達存在于多種人類惡性腫瘤(黑色素瘤，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌、結(jié)直腸癌，膀胱浸潤性尿路上皮癌及食道鱗狀細(xì)胞癌等)。但不同實驗室在研究不同腫瘤類型時，即使同一腫瘤采用不同方法在不同基因表達水平的檢測，所得到的結(jié)論并不一致。顯然，需更多的研究來驗證ALCAM在每種腫瘤類型發(fā)生、發(fā)展中作用，為開發(fā)原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤新型治療靶點提供必要的理論支持。

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R730.231,R73-37

A

1674-1129(2014)04-0409-05

10.3969/j.issn.1674-1129.2014.04.015

2014-03-07；

2014-05-21)

國家自然科學(xué)基金項目(編號：81272880)；復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院青年骨干科研啟動基金資助項目(編號：11L-70)。

李慧茹，出生于1979年，本科,技師，主要從事腫瘤分子研究。

李桂珍，女，1962年出生，副主任技師，主要從事腫瘤分子學(xué)研究。