哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計教研室(150081) 陳永杰 張秋菊 陳 霞 李慧婷 劉美娜

隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)是在“隨機(jī)化”有效控制混雜因素的前提下估計處理效果的標(biāo)準(zhǔn)方法，廣泛用于各研究領(lǐng)域中，例如教育研究、醫(yī)學(xué)研究、心理研究及社會研究等[1]。然而，實(shí)際中隨機(jī)對照試驗經(jīng)常會遇到不依從和結(jié)果缺失兩個主要問題[2]。不依從(non-compliance)是指研究對象在隨機(jī)分組后，不遵從試驗的規(guī)定，隨意改變處理措施或退出試驗的現(xiàn)象。不依從現(xiàn)象往往會破壞隨機(jī)化原則使最終的處理效應(yīng)出現(xiàn)偏倚，導(dǎo)致很難準(zhǔn)確估計處理的因果效應(yīng)。目前針對隨機(jī)對照試驗中存在不依從數(shù)據(jù)的分析方法主要有：意向性分析(intention-to-treat，ITT)、接受干預(yù)措施分析(as-treated，AT)及遵循研究方案分析(per-protocol，PP)[3]。ITT估計遵循原來的隨機(jī)分配，即“一旦被隨機(jī)分配，就要參與分析”[2]的原則，將個體的不依從信息忽略掉，按照最初隨機(jī)分配到處理組或?qū)φ战M即作為處理個體或?qū)φ諅€體進(jìn)行分析。由于不依從的影響，處理組中有對照組的效應(yīng)，對照組中也有處理組的效應(yīng)，該估計實(shí)際不是“處理措施”的因果效應(yīng)而是“隨機(jī)分配”的因果效應(yīng)。ITT估計保證樣本量的同時也引入了異質(zhì)性，增大Ⅱ類錯誤的概率，低估處理措施的因果效應(yīng)。AT估計是實(shí)際接受的處理，既不是處理的因果效應(yīng)估計，也不是隨機(jī)分配的因果效應(yīng)估計，它破壞了隨機(jī)化分組，造成選擇偏倚的出現(xiàn)。PP估計是忽略不依從的個體，比較依從個體的效應(yīng)，是處理的因果效應(yīng)估計，但會減少樣本含量，增大Ⅰ類錯誤的概率，高估處理措施的因果效應(yīng)。

以上三種方法是分析隨機(jī)對照試驗不依從數(shù)據(jù)的經(jīng)典方法，各有不足之處。近些年來，國外針對不依從數(shù)據(jù)的分析方法應(yīng)運(yùn)而生，包括工具變量(instrumental variables，IV)、主分層(principal stratification，PS)、傾向性得分(propensity scores，PS)和結(jié)構(gòu)均數(shù)模型(structural mean model，SMM)[1]等，主要應(yīng)用于社會研究和教育研究中，但并未涉及醫(yī)學(xué)研究；國內(nèi)依然使用ITT、PP和AT等傳統(tǒng)方法，但是這些方法都不能在考慮不依從信息的同時給出準(zhǔn)確的處理措施的因果效應(yīng)估計，而主分層在一定程度上解決了這個難題。本文主要介紹主分層方法的原理，為解決隨機(jī)對照試驗的不依從問題提供新的方法，并為醫(yī)學(xué)中的不依從數(shù)據(jù)分析開拓新的思路。

主分層的原理

主分層思想是因果效應(yīng)估計中非常重要的思想，由Frangakis和Rubin于2002年正式提出[4]。不同處理組數(shù)所產(chǎn)生的主分層數(shù)不同，本文只對一個處理組和一個對照組的情形進(jìn)行闡述，將觀察個體按照分配的處理和可能接受的處理分成四層進(jìn)行因果效應(yīng)估計[4-5]，分層如表1所示。

表1 主分層各層的定義

在主分層思想中，根據(jù)個體分配的處理和實(shí)際接受的處理判定其相應(yīng)的主分層類型。實(shí)際中，個體只能接受一種處理，即不能同時被分到處理組和對照組，這會導(dǎo)致一部分結(jié)果觀測不到，處理的因果效應(yīng)不可識別[6]。為解決這一難題，主分層思想從個體擴(kuò)展到群體。通過“隨機(jī)化”使兩個群體中的個體成為“理想化”的同質(zhì)體，即解決了個體不能同時接受兩種處理的難題，使處理的因果效應(yīng)可識別。

應(yīng)用主分層的另一個難題就是層數(shù)過多會給估計帶來巨大的工作量，即使是最簡單的四層也會導(dǎo)致繁瑣的計算。在帶有不依從現(xiàn)象的隨機(jī)對照試驗研究中，對照組通常無法獲得處理組的處理措施，即不存在Di(0)=1，從表1中可以看出Always-taker和Defier兩個層被排除，主分層類型只有兩種可能：Complier和Never-taker[6]。由于處理組接受處理措施，它的依從性可以觀察到；對照組的依從性不可觀察[7]。在基于隨機(jī)化假設(shè)下，認(rèn)為處理組和對照組是均衡可比的，可以通過處理組的依從性推導(dǎo)對照組的依從性。這種情形的因果效應(yīng)估計方法有基于Bayesian[5,8]的估計或基于Likelihood方法的估計[9-11]。也有學(xué)者將Bayesian和Likelihood方法應(yīng)用于部分不依從數(shù)據(jù)的因果效應(yīng)估計[12-13]。實(shí)際中，經(jīng)常使用依從者的平均因果效應(yīng)(complier average causal effect，CACE)估計處理措施的因果效應(yīng)。

CACE的估計

依從者的平均因果效應(yīng)在計量經(jīng)濟(jì)學(xué)中又稱局部平均因果效應(yīng)(local average treatment effect，LATE)[14]。由Sommer和Zeger首先提出該估計的雛形[15]，Imbens和Rubin(1997)[5,16]應(yīng)用Bayesian和Likelihood方法估計LATE(又稱CACE)。后來的研究將該估計進(jìn)行擴(kuò)展，加入?yún)f(xié)變量[8]，并應(yīng)用于縱向數(shù)據(jù)的分析[9]。

在隨機(jī)對照試驗中只有Complier和Never-taker兩種可能時對CACE進(jìn)行估計，并分為僅考慮不依從信息和同時考慮缺失數(shù)據(jù)兩種情況進(jìn)行闡述。

1.僅考慮不依從信息時的CACE估計

CACE定義如下：

CACE=μ1c-μ0c

(1)

μ1c是處理組依從者的平均潛在結(jié)果，μ0c是對照組依從者的平均潛在結(jié)果。把對照組的總體均數(shù)μ0看作是μ0c和μ0n的混合分布：μ0=(1-πc)μ0n+πcμ0c。πc表示人群中依從者所占的比例，μ0n是對照組從不接受處理者(Never-taker)的均數(shù)。方程(1)可以寫成：

(2)

學(xué)者Imbens，Angrist和Rubin提出五條假設(shè)證明了CACE是可識別的[17]。五個假設(shè)分別是：

(1)SUTVA假設(shè)(stable unit treatment value assumption)[18]：指研究個體間不存在關(guān)聯(lián)性，即個體A是否接受處理與個體B無關(guān)；每個個體僅有一種結(jié)果被觀測到，該假設(shè)又稱一致性假設(shè)(consistency assumption)。

(2)隨機(jī)化假設(shè)：即隨機(jī)分組，此假設(shè)在隨機(jī)對照試驗中是成立的。

(3)排除限制性假設(shè)(exclusive restriction assumption，ER)：在隨機(jī)分組中，總是接受處理者(Aways-taker)和從不接受處理者的處理效應(yīng)為零，同時μ0n=μ1n。

美國能源部(DOE)發(fā)言人Shaylyn Hynes稱：“此歷史性項目是美國近30多年來建設(shè)的首個大型核電項目，它將使美國保持在核技術(shù)領(lǐng)域的國際領(lǐng)導(dǎo)地位，并在未來數(shù)十年為美國提供可靠和清潔的電力。能源部希望該項目的成功建成將標(biāo)志著美國核復(fù)興的開始?！?/p>

(4)單調(diào)性假設(shè)(monotonicity assumption)：在隨機(jī)對照試驗中，違背者(Defier)不存在。

(5)非零分子假設(shè)(nonzero numerator assumption)：指研究人群中一定會有依從者存在。

在以上五個假設(shè)前提下，方程(2)可以變?yōu)榉匠?3)，所有的參數(shù)都是可以估計得到，CACE可識別。

(3)

以上對CACE的估計是僅考慮不依從而未考慮缺失數(shù)據(jù)。然而，實(shí)際中不依從和缺失數(shù)據(jù)往往同時出現(xiàn)，數(shù)據(jù)的缺失對CACE的估計有很大影響，下面介紹考慮缺失數(shù)據(jù)時CACE的估計。

2.同時考慮不依從和缺失數(shù)據(jù)時CACE的估計

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

在實(shí)際應(yīng)用時，要根據(jù)試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)本身的特點(diǎn)來選擇不同假設(shè)情況下的CACE估計。

實(shí)例分析

本文引用G.DUNN等人于2003年發(fā)表的一篇文獻(xiàn)的例子進(jìn)行說明[19]。

G.DUNN等使用主分層的CACE方法對The Outcomes of Depression International Network (ODIN)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。ODIN是一個多中心隨機(jī)對照試驗，旨在調(diào)查歐洲城鄉(xiāng)抑郁癥患病率和結(jié)局，評估心理干預(yù)的效果。研究涉及9個研究中心：芬蘭2個，愛爾蘭2個，挪威2個，西班牙1個，英國2個。452名參與者被隨機(jī)分配到三個組，包括解決問題組(n=128)、心理教育組(n=108)和對照組(n=189)。在干預(yù)后6個月調(diào)查參與者的依從性、失訪情況和抑郁癥嚴(yán)重程度(the beck depression inventory，BDI)。

CACE的分析結(jié)果顯示，在不考慮多中心效應(yīng)和基線協(xié)變量的影響下，CACE的估計結(jié)果為CACEMAR=-3.47(se=2.22)，ITT=-1.88，與ITT的結(jié)果相比，CACE的結(jié)果顯示干預(yù)效果更好，但兩者都沒有統(tǒng)計學(xué)意義。然而，在考慮基線協(xié)變量和基線BDI得分且假設(shè)數(shù)據(jù)缺失為隨機(jī)缺失的情況下，CACE=-5.48(se=2.99)，ITT=-2.34(se=0.94)。而靈敏度分析結(jié)果顯示，當(dāng)排除限制假設(shè)不成立，假設(shè)在不依從的人群中隨機(jī)分配的效應(yīng)在-2.5和2.5之間變化時，CACE的分析結(jié)果仍然顯示干預(yù)有效果。當(dāng)隨機(jī)分配效應(yīng)在-2.5時，CACE=-3.18(se=3.66)，當(dāng)隨機(jī)分配效應(yīng)在2.5時CACE=-6.04(se=1.73)，這個結(jié)果與預(yù)期的當(dāng)隨機(jī)分配效應(yīng)值為負(fù)值時CACE的值會接近于0并不一致，因此可以認(rèn)為即使在假設(shè)條件不成立時，CACE估計仍然在合理的范圍內(nèi)。

以上分析結(jié)果顯示，在考慮不依從和失訪的情況下，CACE估計比ITT估計更準(zhǔn)確，更能顯示出干預(yù)措施的有效性；即使在前提假設(shè)條件不成立時，仍能得到比較穩(wěn)健的CACE估計。

使用主分層應(yīng)注意的問題

主分層在分析隨機(jī)對照試驗不依從數(shù)據(jù)時，在多個假設(shè)條件的基礎(chǔ)上，可以充分利用所有數(shù)據(jù)的信息對處理措施的因果效應(yīng)進(jìn)行估計。在實(shí)際試驗中，當(dāng)有些假設(shè)不成立時，使用這些假設(shè)對因果效應(yīng)進(jìn)行估計得到的結(jié)果必定是有偏的，此時使用主分層估計因果效應(yīng)，要對結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析，比較在假設(shè)不成立時結(jié)果是否會發(fā)生顯著性變化，使最終的結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠[20]。

這里提出主分層的分析方法并不是提倡研究者在將來的數(shù)據(jù)分析時替代ITT等經(jīng)典方法，而是要把主分層分析當(dāng)做主要的分析之一，這樣才能從數(shù)據(jù)中挖掘出更多有用的信息，對結(jié)果給出更加合理的解釋[19]。

總結(jié)與展望

主分層方法在分析隨機(jī)對照試驗不依從性數(shù)據(jù)方面已經(jīng)顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢，在實(shí)際數(shù)據(jù)滿足幾個假設(shè)條件的情況下得到的因果效應(yīng)估計值比ITT、PP和AT更加準(zhǔn)確可靠，但也有自身的局限性。如其所建立的幾個假設(shè)在實(shí)際數(shù)據(jù)中是否成立就是一個很大的限制，在層數(shù)較多時因果效應(yīng)的估計更加繁瑣，這些都是主分層方法至今難以解決的問題。不過相信隨著科技的發(fā)展、統(tǒng)計學(xué)家不斷地專研探索，以上難題會逐漸得到解決，使主分層方法更加趨于成熟穩(wěn)健。

參 考 文 獻(xiàn)

1.張熙.多重填補(bǔ)方法估計存在不依從與缺失值的隨機(jī)對照試驗的因果效應(yīng).見林隧恒，主編.流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)，2012.

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