蔡均均 綜述，韓 濤 審校

門(mén)脈性肺動(dòng)脈高壓（Portopulmonary hypertension,PPHTN)是在門(mén)靜脈高壓基礎(chǔ)上出現(xiàn)以肺動(dòng)脈壓升高，肺血管阻力增加而肺毛細(xì)血管楔壓正常為特點(diǎn)的疾病，目前被歸為肺動(dòng)脈高壓的一個(gè)亞類(lèi)[1]。各種肝內(nèi)外原因均可引起PPHTN，如肝硬化、門(mén)靜脈栓塞、硬化性膽管炎、先天性肝外門(mén)腔分流等。臨床PPHTN較肝肺綜合征相對(duì)少見(jiàn)，既往多不受重視，早期發(fā)現(xiàn)率低，容易漏診，治療相對(duì)困難，確診后未經(jīng)治療的患者平均生存期15個(gè)月[2]，預(yù)后較差。因此，有必要進(jìn)一步提高對(duì)PPHTN的認(rèn)識(shí)。

1 流行病學(xué)

有關(guān)PPHTN的流行病學(xué)因研究人群和方法不同而不一致，其平均發(fā)病年齡為50歲，無(wú)性別差異。McDonnell等[3]對(duì)17901例年齡大于1歲未經(jīng)死因篩選的死者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率為0.13%，而在具有肝硬化的死者中其發(fā)病率為0.73%。Tsiakalos等[4]研究顯示在住院的肝硬化患者PPHTN發(fā)生率高達(dá)16%，其發(fā)病率與肝病Child-pugh及MELD評(píng)分無(wú)關(guān)，且肝硬化合并PPHTN者血漿ET-1水平及ET-1與ET-3兩者的比例顯著升高?；颊咭话阍陂T(mén)脈高壓確診后4～7年出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓癥狀，不排除極少數(shù)患者肺動(dòng)脈高壓癥狀先于門(mén)脈高壓出現(xiàn)，且門(mén)脈高壓持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，PPHTN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大。國(guó)內(nèi)學(xué)者Chen等[5]用多普勒超聲心動(dòng)檢測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓對(duì)100例肝硬化患者進(jìn)行篩查，其中10例診斷PPHTN，并證實(shí)相較未合并PPHTN者，PPHTN患者血紅蛋白水平顯著降低，是肝硬化并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究還發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈栓塞及自身免疫性肝病、HCV感染可能在PPHTN的發(fā)展中起重要作用[6]。此外，自發(fā)性門(mén)體分流如脾腎分流，食管胃底靜脈曲張?jiān)谥兄囟萈PHTN與輕度或肝硬化未合并PPHTN者之間的發(fā)病率是相同的，然而重度自發(fā)性門(mén)體分流更常見(jiàn)于中重度PPHTN患者，其中90%的患者對(duì)血管擴(kuò)張劑前列環(huán)素等藥物治療缺乏療效[7]。PPHTN預(yù)后欠佳，盡管最初診斷時(shí)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)優(yōu)于特發(fā)性（IPAH)及家1族性（FPAH)肺動(dòng)脈高壓，然而PPHTN全因住院率更高，1、2、5年生存率分別為70%、67%、40%，顯著低于特發(fā)性及家族性肺動(dòng)脈高壓的78%、85%、64%，這可能是PPHTN對(duì)肺動(dòng)脈高壓特異性治療療效不佳所致[8]。

2 發(fā)病機(jī)制

PPHTN的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與高心輸出量及高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)密切相關(guān)。門(mén)脈高壓患者內(nèi)臟血容量超負(fù)荷及腸壁充血，致內(nèi)毒素易位、血管活性物質(zhì)及細(xì)胞因子釋放入血，產(chǎn)生高血流動(dòng)力學(xué)。高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)進(jìn)一步引起肺血流量增加，血管壁剪切力增大，肺血管收縮及肺內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生，阻塞血管腔，最終致肺血管重塑，阻力增加，形成肺動(dòng)脈高壓。PPHTN的病理組織學(xué)改變與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓極其類(lèi)似，主要表現(xiàn)為動(dòng)脈中層肥厚，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生阻塞血管腔，動(dòng)脈叢狀病變，小動(dòng)脈纖維樣壞死形成等。其中叢狀病變是肺動(dòng)脈高壓的特征性改變，多見(jiàn)于肺動(dòng)脈末梢分支。內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管活性物質(zhì)失衡在PPHTN發(fā)病機(jī)制中的作用成為當(dāng)下研究熱點(diǎn)。研究證實(shí)前列環(huán)素、血栓素、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素、白介素等的失衡對(duì)肺血管收縮及重塑起著重要作用。這些活性介質(zhì)的失衡可引起平滑肌細(xì)胞增生，血管腔狹窄，血管阻力增加。研究表明與單純高動(dòng)力循環(huán)及肝硬化患者比較，PPHTN患者血漿IL-1β，TNF-α水平并無(wú)明顯差異，而ET-1，IL-6水平顯著升高，與其發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，ET-1受體拮抗劑或抗IL-6可能成為PPHTN治療的新靶點(diǎn)[9]。其他如遺傳因素[10]和自身免疫機(jī)制等也不同程度參與了PPHTN的發(fā)病過(guò)程。

3 臨床表現(xiàn)

PPHTN發(fā)病比較隱匿，早期輕中度患者一般無(wú)明顯癥狀和體征，隨著病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)呼吸困難、昏厥、胸痛、疲勞、咯痰或咯血，端坐呼吸等，其中最常見(jiàn)的癥狀為勞力性呼吸困難。肝病患者出現(xiàn)漸進(jìn)性呼吸困難，可高度疑診PPHTN，但應(yīng)注意與胸椎損傷、頑固性腹水、肝性胸水、貧血、肌肉萎縮等所致者相鑒別。嚴(yán)重者致右心衰竭，出現(xiàn)頸靜脈怒張、腹水、下肢及全身水腫等容量超負(fù)荷及肝功能失代償體征，并可聞及P2亢進(jìn)，以及三尖瓣和肺動(dòng)脈瓣區(qū)反流性雜音。其他尚可見(jiàn)脾大、肝掌、蜘蛛痣、鞏膜黃染等肝硬化及門(mén)脈高壓的常見(jiàn)體征。研究顯示，PPHTN是影響晚期肝病患者預(yù)后的主要并發(fā)癥，然而肝功失代償及門(mén)脈高壓的嚴(yán)重度與肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重度并無(wú)明確相關(guān)[4，11]。

4 診斷

4.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 除外其他原因所致肺動(dòng)脈高壓，滿(mǎn)足以下各項(xiàng)即可診斷PPHTN：①門(mén)脈高壓（伴或不伴慢性肝?。?；②右心導(dǎo)管檢查：靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）>25mmHg，運(yùn)動(dòng)時(shí)>30mmHg；平均肺毛細(xì)血管楔壓（mPCWP）<15mmHg；肺血管阻力（PVR）>240dyn/s/m-5。

4.2 一般心肺篩查 動(dòng)脈血?dú)夥治隹商崾痉闻?動(dòng)脈氧分壓差P（A-a）O2升高，輕中度低氧血癥和低碳酸血癥。低氧血癥可能由肝病通氣/血流比例失調(diào)、肺外分流、心排血量增加或肺毛細(xì)血管擴(kuò)張引起的彌散-灌注不足引起。在門(mén)脈高壓的患者，PCO2<30mmHg是肺動(dòng)脈高壓的敏感和特異性指標(biāo)。肺功能檢查可提示一氧化碳（CO）彌散功能下降，通氣-血流比例失調(diào)。肺灌注掃描顯示節(jié)段性肺灌注缺損（呈馬賽克樣），可與慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓相鑒別。心電圖（ECG）可提示電軸右偏、右心室肥大、右束支傳導(dǎo)阻滯或竇性心動(dòng)過(guò)速。胸部X線(xiàn)檢查可能正?；蝻@示肺動(dòng)脈突出、右心室和右心房擴(kuò)張，上肺血管影增加。然以上所述均是PPHTN較為晚期的表現(xiàn)，對(duì)其篩查無(wú)明顯意義。臨床疑診PPHTN者，應(yīng)進(jìn)一步以二維經(jīng)胸超聲心動(dòng)及右心導(dǎo)管術(shù)明確診斷。

4.3 超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖可提示三尖瓣返流峰速度增快，肺動(dòng)脈瓣閉鎖不全，膈肌反常運(yùn)動(dòng)，右室肥大、擴(kuò)張，右室收縮壓（RVSP）增加等，均有助于PPHTN的診斷。其中經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)是首選的非侵襲性檢查手段，敏感性較高。通過(guò)測(cè)定三尖瓣返流速率反應(yīng)出肺動(dòng)脈高壓，收縮期肺動(dòng)脈壓SPAP>30mmHg即可證明肺動(dòng)脈高壓的存在。2009年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和呼吸學(xué)會(huì)共同制定了肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南，該指南推薦具有PPHTN癥狀的肝病及等待肝移植評(píng)估的患者均應(yīng)接受TTE檢查[12]。梅奧診所研究證實(shí)，對(duì)于中重度PPHTN患者，其右室收縮壓RVSP為50mmHg的陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值分別為74%和97%[13]。而RVSP為30mmHg的陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值分別為 59%和100%[14]。因此RVSP<30mmHg，可用于PPHTN的排除診斷，而在3/4的患者中RVSP≥50mmHg可預(yù)測(cè)其中重度PPHTN。此外，RVSP在30-50mmHg之間者是否需要右心導(dǎo)管術(shù)檢查取決于患者的具體情況。近來(lái)，Raevens等[15]認(rèn)為以超聲心動(dòng)檢測(cè)SPAP為30mmHg作為肝移植評(píng)估者進(jìn)一步檢測(cè)右心導(dǎo)管術(shù)或排除PPHTN診斷的標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)增加PPHTN診斷的假陽(yáng)性率，因此建議以sPAP為38mmHg作為進(jìn)一步篩查的指標(biāo)，其特異度，敏感度分別為82%，100%。值得注意的是臨床上經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)率低，且不能區(qū)分肺動(dòng)脈閉塞與肺血容量超負(fù)荷所引起的PVR增大，因此對(duì)肺動(dòng)脈高壓的確診還有賴(lài)于經(jīng)右心導(dǎo)管檢查[1]。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多普勒超聲心動(dòng)示PASP>50mmHg的患者均應(yīng)進(jìn)一步以右心導(dǎo)管術(shù)確診。

4.4 右心導(dǎo)管術(shù) 右心導(dǎo)管術(shù)可準(zhǔn)確測(cè)定MPAP和PCWP、心輸出量（CO）及肺血管阻力（PVR）等反應(yīng)肺血管血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的參數(shù)，是目前診斷PPHTN的金標(biāo)準(zhǔn)?？商崾綪PHTN患者M(jìn)PAP升高，MCWP正?；蜉p度升高，心臟指數(shù)，收縮期血管阻力，右房、右室壓均升高，并能與左心功能不全和心內(nèi)分流所致者相鑒別。首次行右心導(dǎo)管檢查證實(shí)為PPHTN者，應(yīng)進(jìn)行急性血管反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)通過(guò)靜脈注射依前列醇等短效藥物或吸入NO，以判斷對(duì)血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)。若MPAP下降>20%，心輸出量不變或增加，則提示應(yīng)用血管擴(kuò)張劑療效較好[16]。

2004年，歐洲呼吸學(xué)會(huì)[16]提出PPHTN嚴(yán)重度分級(jí)，根據(jù)平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）的異常程度將PPHTN分為三度：mPAP>25且 <35mmHg，提示輕度 PPHTN；mPAP≥35且<45mmHg，提示中度PPHTN；mPAP≥ 45mmHg，提示重度PPHTN。分級(jí)對(duì)于預(yù)后的估計(jì)以及對(duì)合理治療方案的選擇及風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估有重要意義。

5 鑒別診斷

PPHTN應(yīng)注意與其他能引起呼吸困難的疾病相鑒別，尤其是其他類(lèi)型的肺動(dòng)脈高壓如特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，膠原血管病，先天性體-肺分流，遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、糖原蓄積癥等。其他還應(yīng)與慢性血栓栓塞，結(jié)節(jié)病、左心衰竭或COPD等疾病相鑒別，這對(duì)PPHTN的診斷尤為重要。如COPD所致者一般有較長(zhǎng)的慢性肺病史，臨床出現(xiàn)逐漸加重的呼吸困難及肺氣腫體征，X線(xiàn)提示肺氣腫征象，肺功能檢查殘氣量與肺總量比值（RV/TLC）大于40%，即可診斷。

6 治療

輕度PPHTN一般無(wú)癥狀和體征，無(wú)須特別治療，定期復(fù)查即可。可根據(jù)情況每年復(fù)查超聲心動(dòng)圖。值得注意的是輕中度PPHTN在外科手術(shù)等特殊情況下，亦可危及生命，應(yīng)重視并及早處理。重度PPHTN預(yù)后較差，應(yīng)根據(jù)患者具體情況制定個(gè)體化治療方案，給予積極治療。

6.1 藥物治療 目前尚無(wú)確證的明確有效的治療藥物。鈣通道阻滯劑維拉帕米、拉西地平，硝酸鹽類(lèi)藥物，內(nèi)皮素受體拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑，利尿劑和抗凝劑華法令等均被證實(shí)缺乏顯著療效或存在致腸系膜血管擴(kuò)張及內(nèi)臟出血風(fēng)險(xiǎn)而應(yīng)用受到限制[1，17]。前列環(huán)素類(lèi)藥物波生坦是一種可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制ET-1與受體結(jié)合，而發(fā)揮擴(kuò)血管作用的內(nèi)皮素受體拮抗劑。研究顯示其可改善PPHTN患者運(yùn)動(dòng)能力、心肺循環(huán)功能和延緩病情進(jìn)展。Laurent等[18]證實(shí)與肝硬化Child-pugh A級(jí)和非肝硬化門(mén)脈高壓患者比較，波生坦對(duì)肝硬化Child-pugh B級(jí)患者的短期血流動(dòng)力學(xué)改善更為顯著。因使用患者中10%出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高等輕微肝損害（嚴(yán)重肝毒性少見(jiàn)），故服用期間應(yīng)加強(qiáng)肝功能的監(jiān)測(cè)[19]。對(duì)肺動(dòng)脈高壓不能耐受波生坦的患者，可選用安貝生坦[19]。近有波生坦、西地那非、伊洛前列素聯(lián)合序貫治療PPHTN使平均肺動(dòng)脈壓（MPAP）等肺血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯著改善而無(wú)肝毒性副作用的報(bào)道[20]，然而聯(lián)合療法的應(yīng)用在推廣前仍需大樣本研究驗(yàn)證。此外，曲羅尼爾（treprostinil）因穩(wěn)定性好，半衰期長(zhǎng)，可顯著降低肺血管阻力，改善肺動(dòng)脈高壓患者運(yùn)動(dòng)能力，且具有口服、吸入、皮下、靜脈多種給藥方式的優(yōu)點(diǎn)[21]，而被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）推薦為肺動(dòng)脈高壓用藥。研究證實(shí)PPHTN患者吸入一氧化氮（NO）能顯著降低肺動(dòng)脈壓力及肺血管阻力[22]，值得注意的是此研究重復(fù)性差，結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

6.2 氧療 PPHTN于靜息狀態(tài)下出現(xiàn)輕中度低氧血癥者較為常見(jiàn)。理論上，低氧血癥可引起肺血管收縮而加重肺動(dòng)脈高壓，應(yīng)積極予以氧療。重度低氧血癥(PaO2<60mmHg）者，可給予長(zhǎng)期氧療。值得注意的是PPHTN出現(xiàn)重度低氧血癥較為少見(jiàn)，需與心內(nèi)右-左分流相鑒別。此外，若給予100%氧療，而PaO2<300mmHg，則應(yīng)懷疑為HPS或與HPS共存[16]。

6.3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（TIPS）研究證實(shí)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）并不能改善PPHTN，反而會(huì)加重其前負(fù)荷，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力及血管阻力增加，因此TIPS并未成為值得推薦的治療PPHTN手段。

6.4 原位肝移植 原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）是目前PPHTN唯一有效的治療方法，可明顯降低患者肺動(dòng)脈收縮壓，移植術(shù)后5年生存率為56%[2]。有研究報(bào)道術(shù)前平均肺動(dòng)脈壓力（MPAP）的監(jiān)測(cè)有助于術(shù)后死亡率的預(yù)測(cè)，其中mPAP≥50mmHg者，移植術(shù)后死亡率100%，死亡原因皆為右心衰及相關(guān)的心肺并發(fā)癥；35mmHg≦MPAP≦50mmHg且肺血管阻力PVR≥ 250dyne/s/cm-5者，移植后死亡率為50%；術(shù)前mPAP≦35mmHg或肺毛細(xì)血管楔壓<15mmHg者，術(shù)后無(wú)死亡病例報(bào)道。因此研究者認(rèn)為，術(shù)前mPAP>35mmHg顯著增加肝移植術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)[23]。近來(lái)，Bozbas等[24]研究證實(shí)相較于術(shù)前SPAP正常者，PPHTN患者肝移植術(shù)后雖然肺動(dòng)脈收縮壓顯著降低，然而術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率卻更高，平均住院時(shí)間更長(zhǎng)，其術(shù)后并發(fā)癥包括肺炎、胸腔積液、呼吸衰竭、右心衰竭等。因此，加強(qiáng)PPHTN患者移植術(shù)前的評(píng)估尤為重要。值得注意的是既往中重度PPHTN（mPAP>35mmHg，PVR>400dyn/s/m-5）因明顯增加肝移植圍手術(shù)期死亡率，被認(rèn)為是肝移植的禁忌癥。隨著外科手術(shù)及麻醉技術(shù)的提高，現(xiàn)認(rèn)為中重度PPHTN患者在經(jīng)藥物治療改善血流動(dòng)力學(xué)后也可接受肝移植術(shù)[25，26]。

值得注意的是，近來(lái)有肝-心-肺及肝-雙肺聯(lián)合移植治療PPHTN的個(gè)案報(bào)道，然結(jié)果不甚理想，有待進(jìn)一步探索[27]。

7 預(yù)后

PPHTN預(yù)后欠佳，診斷后未經(jīng)治療5年生存率為14%，其中54%于診斷后1年內(nèi)死亡，死亡原因?yàn)榧毙孕募」Ｈ捌湎嚓P(guān)的肝病，其死亡率與患者基線(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、肝病病因、肝功能?chē)?yán)重度Child-pugh分級(jí)及終末期肝病模型（MELD）評(píng)分并無(wú)相關(guān)性[2]。

綜上所述，門(mén)脈性肺動(dòng)脈高壓是肝病或門(mén)脈高壓患者的一種嚴(yán)重肺部并發(fā)癥，其起病隱襲，缺乏特征性臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，臨床常見(jiàn)誤診、漏診，經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)及右心導(dǎo)管術(shù)可明確診斷。PPHTN目前尚無(wú)確切有效的治療藥物，肝移植是唯一有效的治療手段，然而中重度PPHTN肝移植圍手術(shù)期死亡率較高，術(shù)后并發(fā)癥多而復(fù)雜，因此術(shù)前積極改善血流動(dòng)力學(xué)狀況并進(jìn)行慎重的手術(shù)評(píng)估尤顯重要。未來(lái)需進(jìn)一步深入研究PPHTN的發(fā)病機(jī)制，加深其認(rèn)識(shí)，以尋求新的治療策略。

[1]Porres-Aguilar M，Altamirano JT，Torre-Delgadillo A，et al.Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome:a clinician-oriented overview.Eur Respir Rev，2012，21（125）:223-233.

[2]Swanson KL，Wiesner RH，Nyberg SL，et al.Survival in portopulmonary hypertension:Mayo clinic experience categorized by treatment subgroups.Am J Transplant，2008，8（11）:2445-2453.

[3]McDonnell PJ，Toye PA，Hutchins GM，et al.Primary pulmonary hypertension and cirrhosis:are they related Am Rev Respir Dis，1983，127（4）:437-441.

[4]Tsiakalos A，Hatzis G，Moyssakis Ⅰ，et al.Portopulmonary hypertension and serum endothelin levels in hospitalized patients with cirrhosis.Hepatobiliary Pancreat Dis Ⅰnt，2011，10（4）:393-398.

[5]Chen HS，Xing SR，Xu WG，et al.Portopulmonary hypertension in cirrhotic patients:Prevalence，clinical features and risk factors.Exp Ther Med，2013，5（3）:819-824.

[6]Kawut SM，Krowka MJ，Trotter JF，et al.Clinical risk factors for portopulmonary hypertension.Hepatology，2008，48（1）:196-203.

[7]Talwalkar JA，Swanson KL，Krowka MJ，et al.Prevalence of spontaneous portosystemic shunts in patients with portopulmonary hypertension and effect on treatment.Gastroenterology，2011，141（5）:1673-1679.

[8]Krowka MJ，Miller DP，Barst RJ，et al.Portopulmonary hypertension:a report from the US-based REVEAL Registry.Chest，2012，141（4）:906-915.

[9]Pellicelli AM，Barbaro G，Puoti C，et al.Plasma cytokines and portopulmonary hypertension in patients with cirrhosis waiting for orthotopic liver transplantation.Angiology，2010，61（8）:802-806.

[10]Roberts KE，F(xiàn)allon MB，Krowka MJ，et al.Genetic risk factors for portopulmonary hypertension in patients with advanced liver disease.Am J Respir Crit Care Med，2009，179（9）:835-842.

[11]Hadengue A，Benhayoun MK，Lebrec D，et al.Pulmonary hypertension complicating portal hypertension:prevalence and relation to splanchnic hemodynamics.Gastroenterology，1991，100（2）:520-528.

[12]GalièN，Hoeper MM，Humbert M，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension:the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology（ESC）and the European Respiratory Society（ERS），endorsed by the Ⅰnternational Society of Heart and Lung Transplantation （ⅠSHLT）.Eur Heart J，2009，30（20）:2493-2537.

[13]Kim WR，Krowka MJ，Plevak DJ，et al.Accuracy of Doppler echocardiograghy in the assessment of pulmonary hypertension in liver transplant candidates.Liver Transpl，2000，6（4）:453-458.

[14]Colle ⅠO，Moreau R，Godinho E，et al.Diagnosis of portopulmonary hypertension in candidates for liver transplantation:a prospective study.Hepatology，2003，37（2）:401-409.

[15]Raevens S，Colle Ⅰ，Reyntjens K，et al.Echocardiography for the detection of portopulmonary hypertension in liver transplant candidates:an analysis of cutoff values.Liver Transpl，2013，19（6）:602-610.

[16]Rodriguez-Roisin R，Krowka MJ，F(xiàn)allon MB，et al.Pulmonaryhepatic vascular disorders（PHD）.Eur Respir J，2004，24（5）:861-880.

[17]Porres-Aguilar M，Zuckerman MJ，F(xiàn)igueroa-Casas JB，et al.Portopulmonary hypertension:state of the art.Ann Hepatol，2008，7（4）:321-330.

[18]Savale L，Magnier R，Le Pavec J，et al.Efficacy，safety and pharmacokinetics of bosentan in portopulmonary hypertension.Eur Respir J，2013，41（1）:96-103.

[19]Eriksson C，Gustavsson A，Kronvall T，et al.Hepatotoxicity by bosentan in a patient with portopulmonary hypertension:a casereport and review of the literature.J Gastrointestin Liver Dis，2011，20（1）:77-80.

[20]Austin MJ，McDougall NⅠ，Wendon JA，et al.Safety and efficacy of combined use of sildenafil，bosentan and iloprost before and after liver transplantation in serever portolulmonary hypertension.Liver Transpl，2008，14（3）:287-291.

[21]Seferian A，Simonneau G.Therapies for pulmonary arterial hypertension:where are we today，where do we go tomorrow Eur Respir Rev，2013，22（129）:217-226.

[22]Findlay JY，Harrison BA，Plevak DJ，et al. Ⅰnhaled nitric oxide reduces pulmonary artery pressures in portopulmonary hypertension.Liver Transpl Surg，1999，5（5）:381-387.

[23]Krowka MJ，Plevak DJ，F(xiàn)indlay JY，et al.ulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation.Liver Transpl，2000，6（4）:443-450.

[24]Bozbas SS，Eyuboglu FO，Arslan NG，et al.The prevalence and the impact of portopulmonary hypertension on postoperative course in patients undergoing liver transplantation.Transplant Proc，2009，41（7）:2860-2863.

[25]Bandara M，Gordon FD，Sarwar A，et al.Successful outcomes following living donor liver transplantation for portopulmonary hypertension.Liver Transpl，2010，16（8）:983-989.

[26]Raevens S，De Pauw M，Reyntjens K，et al.Oral vasodilator therapy in patients with moderate to severe portopulmonary hypertension as a bridge to liver transplantation.Eur J Gastroenterol Hepatol，2013，25（4）:495-502.

[27]Scouras NE，Matsusaki T，Boucek CD，et al.Portopulmonary hypertension as an indication for combined heart，lung，and liver or lung and liver transplantation:literature review and case presentation.Liver Transpl，2011，17（2）:137-143.