汪志明，周 強(qiáng)，陸姝歡，余 超，肖 敏，李翔宇，*

（1.嘉必優(yōu)生物工程（武漢）有限公司，湖北武漢 430223；2.湖北省營(yíng)養(yǎng)化學(xué)品生物合成工程技術(shù)研究中心，湖北武漢 430223）

DHA在阿爾茨海默病的預(yù)防及輔助治療方面的功效

汪志明1，2，周 強(qiáng)1，2，陸姝歡1，2，余 超1，2，肖 敏1，2，李翔宇1，2，*

（1.嘉必優(yōu)生物工程（武漢）有限公司，湖北武漢 430223；2.湖北省營(yíng)養(yǎng)化學(xué)品生物合成工程技術(shù)研究中心，湖北武漢 430223）

阿爾茨海默病是一組最普遍的神經(jīng)退化性疾病，多發(fā)病于老年人。臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能和記憶功能逐漸衰退，最終導(dǎo)致死亡。阿爾茨海默病至今無(wú)法根治，因此也成為一個(gè)社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)及醫(yī)療保健關(guān)注的焦點(diǎn)。低的二十二碳六烯酸（DHA）的攝取通常與阿爾茨海默病導(dǎo)致的高的認(rèn)知衰退風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，同時(shí)對(duì)于已患有阿爾茨海默病的人群，攝取足量ω-3多不飽和脂肪酸（特別是DHA）能帶來(lái)顯著的益處。主要綜述了支持此結(jié)論的已有的多方面研究成果，同時(shí)簡(jiǎn)述及討論當(dāng)前并未研究清楚的機(jī)理。

阿爾茨海默病，老年癡呆，二十二碳六烯酸，ω-3多不飽和脂肪酸

隨著生活及醫(yī)療水平的提高，平均壽命延長(zhǎng)，全球人口日趨老齡化。而認(rèn)知及精神方面的紊亂則開(kāi)始嚴(yán)重的影響老齡人口的健康，俗稱癡呆（dementia）。這是由于腦功能障礙或紊亂而產(chǎn)生的智能障礙綜合癥。癡呆分為很多類型，其中影響最廣泛的是在1906年由德國(guó)精神科醫(yī)師及神經(jīng)病理學(xué)家Alzheimer所描述，并以其名字命名，即阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD），俗稱老年癡呆癥。阿爾茨海默病好發(fā)于65歲以上的老人，然而也有少見(jiàn)的早發(fā)性阿爾茨海默病患會(huì)提早發(fā)病。在2006年，全世界約有兩千六百萬(wàn)名阿爾茨海默病患，到2050年預(yù)估全球每85人就有1人罹患此病[1]。

阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為記憶功能衰退和識(shí)別能力障礙，同時(shí)伴有各種神經(jīng)癥狀和行為障礙，是老年人常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病。疾病初期最常見(jiàn)的癥狀是記不清最近的事，隨著疾病發(fā)展，癥狀將會(huì)包括喪失長(zhǎng)期記憶、易怒、情緒不穩(wěn)定、身體機(jī)能逐漸喪失等，并最終導(dǎo)致死亡。阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制并不明確，有多種假說(shuō)，目前較為認(rèn)可的有細(xì)胞骨架改變學(xué)說(shuō)[2]、β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)[3]、中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙學(xué)說(shuō)，還有基因突變學(xué)說(shuō)、自由基損失學(xué)說(shuō)、鈣代謝紊亂學(xué)說(shuō)等。因此，阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，可能是多種因素導(dǎo)致的結(jié)果[4]。

目前對(duì)阿爾茨海默病的治療僅能幫助緩解疾病的癥狀，并沒(méi)有停止或是反轉(zhuǎn)病程的治療方法。傳統(tǒng)的治療藥物如乙酰膽堿分解酶阻斷劑、神經(jīng)元保護(hù)劑等，還常需輔以其他對(duì)癥的藥物如安眠藥、抗精神病藥物、抗抑郁癥藥物等。隨著對(duì)阿爾茨海默病研究的加深，DHA在預(yù)防和輔助治療方面的效用越來(lái)越引起研究者的重視。

DHA（二十二碳六烯酸）作為一種長(zhǎng)鏈多不飽和n-3脂肪酸，對(duì)阿爾茨海默病有積極的影響。越來(lái)越多的科學(xué)證據(jù)表明所有年齡段的人，從嬰兒到成人都因?yàn)樵谌粘ｏ嬍持袛z入充足的DHA而獲益。它在生物膜中含量的增加對(duì)膜的流動(dòng)性、物質(zhì)的透過(guò)性、受體的活性都會(huì)產(chǎn)生影響，可提高膜的生理機(jī)能，有利于增強(qiáng)神經(jīng)信息的傳遞，增強(qiáng)腦和神經(jīng)系統(tǒng)的活性，所以DHA對(duì)維持腦的功能，延緩腦的衰老起著重要作用，從而對(duì)阿爾茨海默病的預(yù)防、輔助治療及改善預(yù)后等方面都有功效。含DHA的營(yíng)養(yǎng)學(xué)方法，特別對(duì)于早期阿爾茨海默患者效果顯著，且其相對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療具有低毒副作用的優(yōu)勢(shì)[5]。

DHA在多個(gè)領(lǐng)域已得到實(shí)際的應(yīng)用，如健腦明目、預(yù)防心血管疾病、抗炎、抑制過(guò)敏反應(yīng)等，如今，已有眾多的流行病學(xué)以及臨床實(shí)驗(yàn)研究了DHA在提高認(rèn)知能力、精神狀態(tài)、預(yù)防和治療阿爾茨海默病的作用及機(jī)理。

1 DHA對(duì)認(rèn)知能力的影響

Fontani等對(duì)33名年齡22~51（平均33歲）的健康志 愿 者 進(jìn) 行 了 一 項(xiàng) 雙 盲 隨 機(jī) 對(duì) 照 實(shí) 驗(yàn)[6]，在 35d 內(nèi) ，受試者每天食用無(wú)論是4g魚(yú)油（提供800mgDHA和1，600mgEPA）或4g橄欖油作為安慰劑。受試者分別在食用前和食用后完成心情和注意力測(cè)試并被記錄生理狀況（腦電圖/腦電，肌電圖/EMG）。食用DHA/ EPA的實(shí)驗(yàn)組在活力，憤怒，焦慮，疲勞，抑郁和困惑等參數(shù)上明顯比食用安慰劑組有所改善，在注意力和反應(yīng)時(shí)間上也是有所改善。受試者持續(xù)的注意力明顯改善，并且在注意力測(cè)試上所犯的錯(cuò)誤明顯少了很多。DHA/EPA補(bǔ)充劑在年輕健康成人中可以改善大腦高級(jí)功能，例如：幸福感（活力），反應(yīng)，注意力，認(rèn)知能力和情緒[6]。Kalmijn領(lǐng)導(dǎo)的流行病學(xué)小組對(duì)1，613名年齡在45~70歲的受試者進(jìn)行了一項(xiàng)測(cè)試，在初始階段以及5年后測(cè)試各種不同的認(rèn)知能力，并將結(jié)果與飲食習(xí)慣進(jìn)行關(guān)聯(lián)[7]。攝入富含脂肪的魚(yú)較少的人在認(rèn)知功能上較多地表現(xiàn)出受損。整體認(rèn)知功能和思維速度均與DHA/EPA的狀態(tài)相關(guān)。膽固醇和飽和脂肪的攝入量高的中年人群則加快了認(rèn)知功能退化。

另有橫斷面研究顯示習(xí)慣性食用魚(yú)類的中老年人群有更佳的認(rèn)知表現(xiàn)。而DHA的攝取通常被認(rèn)為是 食 用 魚(yú) 類 或 海 產(chǎn) 品 的 直 接 效 果[8-10]。 Barberger-Gateau等[11]調(diào)查了社區(qū)中9280名65歲及以上的人群，所有參試者首先回答一個(gè)面對(duì)面的調(diào)查然后再進(jìn)行身體檢查。結(jié)果顯示通常魚(yú)類消費(fèi)者（至少每周一次）有更高的教育背景及收入，更多的消費(fèi)豆類、水果及蔬菜，更愛(ài)飲酒。他們感覺(jué)處于更佳的身體狀態(tài)，表現(xiàn)出更少的抑郁癥狀，并且在迷你精神狀態(tài)測(cè)試中獲得更高的分?jǐn)?shù)。盡管經(jīng)濟(jì)狀況、飲食習(xí)慣等對(duì)結(jié)果有些干擾，但經(jīng)校正后的結(jié)論仍揭示了魚(yú)類消費(fèi)者，特別是老年消費(fèi)者，擁有更佳的精神狀態(tài)和認(rèn)知表現(xiàn)，從而能減少阿爾茨海默病的發(fā)生率。

2 DHA對(duì)阿爾茨海默病的預(yù)防

一些流行病學(xué)研究揭示了DHA與阿爾茨海默病的聯(lián)系。Kalmijn等[12]在1997年最早報(bào)道了魚(yú)類攝入能降低阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。高的飽和脂肪酸及膽固醇攝入以及低的不飽和脂肪酸攝入會(huì)增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，而心腦血管疾病則與癡呆（主要是阿爾茨海默?。┯嘘P(guān)聯(lián)。這項(xiàng)研究篩選出5，386名年齡在55歲或以上的參與者，采用半定量食物頻率調(diào)查表對(duì)參與者的飲食習(xí)慣進(jìn)行評(píng)價(jià)，然后在2.1年后進(jìn)行隨訪，采用包括臨床檢查的三步原則篩選癡呆患者，癡呆的風(fēng)險(xiǎn)采用邏輯回歸分析進(jìn)行評(píng)估。最終通過(guò)校正年齡、性別、教育程序及能量攝取量后，食用魚(yú)的參與者與癡呆癥發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)性（RR=0.4，95% CI=0.2~0.9），與阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)性（RR=0.3，95%CI=0.1~0.9）更加顯著，而常食用飽和脂肪酸及膽固醇的參與者的癡呆發(fā)病率顯著升高。高脂肪飲食與癡呆的關(guān)聯(lián)可能被其他因素所干擾如教育程度、吸煙、酗酒等，在校正了這些因素后仍得到以上結(jié)論。究其原因在于脂肪酸是心腦血管的重要組成部分，特別是n-3多不飽和脂肪酸更是在神經(jīng)系統(tǒng)中起到重要組成作用，其中DHA還有抗炎癥反應(yīng)的作用。魚(yú)類是n-3多不飽和脂肪酸的“制造者”，因此常食用魚(yú)的參試人群表現(xiàn)出更低的阿爾茨海默病發(fā)生率。

在 芝 加 哥 一 個(gè) 社 區(qū) 研 究 中[13]，Morris等 對(duì)815 名65~94歲居民通過(guò)自我問(wèn)卷記錄進(jìn)行為期3.9年的評(píng)價(jià)和跟蹤，131名參與者患有阿爾茨海默病。與那些很少或從不吃魚(yú)（RR=0.4，95%CI=0.2~0.9）的參與者相比，那些每周只吃一次魚(yú)的參與者患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上顯著降低了60%。單獨(dú)攝入總ω-3和DHA，不包含EPA，與減少患老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。這意味著即使從魚(yú)中每天攝入僅30mg的DHA/EPA也比那些不吃魚(yú)的人在認(rèn)知能力退化上減緩很多。

3 DHA對(duì)阿爾茨海默病的輔助治療作用

2006年，來(lái)自斯德哥爾摩的卡羅林斯卡大學(xué)醫(yī)院的一個(gè)小組發(fā)表了DHA和EPA治療174名輕微和中等程度的老年癡呆癥患者的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[14]，6個(gè)月內(nèi)，患者每日接受1.7g DHA和0.6g EPA或安慰劑。之后的六個(gè)多月，所有參與者都接收DHA/EPA補(bǔ)充劑。第一輪六個(gè)月后，兩組之間認(rèn)知功能下降無(wú)顯著差異。但是，在接下來(lái)的一個(gè)患有老年癡呆癥實(shí)驗(yàn)組中，DHA/EPA治療組顯著地減緩了認(rèn)知能力下降。安慰劑組也表現(xiàn)出認(rèn)知能力下降輕微的減緩。這些發(fā)現(xiàn)表明患有輕度老年癡呆癥受益于食用含有DHA和EPA的混合膳食。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了DHA對(duì)阿爾茨海默病的治療功效。Calon等[15-16]分別于2004年及2005年通過(guò)轉(zhuǎn)基因大鼠（Tg2576）研究了n-3多不飽和脂肪酸對(duì)阿爾茨海默病的功效。這些大鼠表現(xiàn)出記憶損失及β淀粉樣蛋白沉積。在這兩次實(shí)驗(yàn)中，100d內(nèi)成年大鼠被喂以不同水平的n-3多不飽和脂肪酸，其中對(duì)照組被喂以n-3多不飽和脂肪酸缺乏的食物，另有對(duì)照組補(bǔ)以DHA。實(shí)驗(yàn)顯示，n-3多不飽和脂肪酸缺乏的對(duì)照組產(chǎn)生了對(duì)認(rèn)知非常關(guān)鍵的神經(jīng)突觸標(biāo)記物的缺失。而補(bǔ)以DHA的對(duì)照組則明顯改善了這些認(rèn)知和行為缺陷，并減少了β淀粉樣蛋白沉積。E Trofimiuk等[17]研究了DHA能防止大鼠經(jīng)束縛應(yīng)激后產(chǎn)生的負(fù)面認(rèn)知障礙。實(shí)驗(yàn)中，雄性Wistar大鼠被分別喂以空白葵花籽油、添加DHA的葵花籽油、及添加了氟西汀的葵花籽油，所有大鼠再置于特制的非常緊湊的管中使其產(chǎn)生束縛應(yīng)激效應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生認(rèn)知和空間能力障礙。實(shí)驗(yàn)21d后，DHA實(shí)驗(yàn)組能有效防止大鼠因束縛應(yīng)激產(chǎn)生的認(rèn)知障礙（p＜0.01）及空間記憶障礙（p＜0.01）。

4 作用機(jī)理

DHA可能從以下幾個(gè)方面對(duì)阿爾茨海默病的預(yù)防及輔助治療產(chǎn)生作用。

4.1 降低膽固醇功效及載脂蛋白E亞型

有實(shí)驗(yàn)證實(shí)高血漿膽固醇水平與阿爾茨海默病相關(guān)[18]。同時(shí)，載脂蛋白E基因的ε4形式（APOE ε4）——大腦中潛在的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)基因——與阿爾茨海默病高風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)烈相關(guān)[18]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，膳食DHA的補(bǔ)充能降低血漿膽固醇水平，從而指出DHA此功效是其作用于阿爾茨海默病預(yù)防和輔助治療的機(jī)制之一[19]。

4.2 大腦中抗炎癥效應(yīng)

AA（一種n-6多不飽和脂肪酸）與DHA共存于細(xì)胞膜磷脂中。AA與炎癥反應(yīng)相關(guān)。它被磷脂酶A2（PLA2）從細(xì)胞膜磷脂上切除和釋放，而后被COX-2轉(zhuǎn)化成促炎癥反應(yīng)脂質(zhì)介質(zhì)如前列腺素[20]。在阿爾茨海默病患者腦中，PLA2及COX-2水平上升[21-22]，而DHA及神經(jīng)保護(hù)介質(zhì)D1（NPD1，源于DHA）能降低COX-2水平[23]。近期的實(shí)驗(yàn)中，小鼠經(jīng)15周的缺乏n-3多不飽和脂肪酸膳食的喂養(yǎng)后，PLA2及COX-2的表達(dá)水平均增加[24]。因此，DHA在阿爾茨海默病中的功效可能與其抗炎癥效應(yīng)相關(guān)。

4.3 神經(jīng)保護(hù)作用

DHA能作為神經(jīng)保護(hù)分子從而提高細(xì)胞存活率[23]。Lukiw、Akbar、Florent、Rao等[25-28]在獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，從多種途徑揭示了DHA對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，從而揭示了DHA在阿爾茨海默病中的效用。

也有少數(shù)實(shí)驗(yàn)顯示DHA與阿爾茨海默病無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。如Schaefer等[8]于2006年對(duì)488名參與者進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，參試者被計(jì)算飲食DHA攝入量及血漿DHA濃度。結(jié)果顯示高濃度血漿DHA與阿爾茨海默病沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)。這些消極的結(jié)果可能與實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)或統(tǒng)計(jì)計(jì)算有關(guān)。2013年C Samieri[29]的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，受到APOE基因的影響，攜帶APOE基因（特別是APOE4）的人群血漿DHA濃度與攝入魚(yú)類無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，即此類人群會(huì)阻止DHA在體內(nèi)的吸收，而該基因的攜帶者更容易患阿爾茨海默病。此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也間接證明了DHA對(duì)于預(yù)防阿爾茨海默病的作用。

5 結(jié)論

DHA對(duì)阿爾茨海默病的預(yù)防及輔助治療功效已被多數(shù)實(shí)驗(yàn)所揭示。隨著更多對(duì)DHA基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，其作為神經(jīng)系統(tǒng)、腦組織中含量最豐富的多不飽和脂肪酸的更多功效會(huì)被揭示出。本文呼吁對(duì)人體DHA代謝做更多的基礎(chǔ)研究，在全球人口日趨老齡化的今天，DHA能為中老年人延緩衰老、提高認(rèn)知能力、預(yù)防和輔助老年癡呆治療提供最大的助力。

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Effect of DHA in prevention and adjuvant therapy of Alzheimer’s disease

WANG Zhi-ming1，2，ZHOU Qiang1，2，LU Shu-huan1，2，YU Chao1，2，XIAO Min1，2，LI Xiang-yu1，2，*
（1.CABIO Bioengineering（Wuhan） Co.，Ltd.，Wuhan 430223，China；2.Hubei Province Nutrition Chemicals Biosynthetic Engineering Technology Research Center，Wuhan 430223，China）

Alzheimer’s disease （AD） is the most common neurodegenerative disease ，which is mostly occurred in elderly.The clinical behavior shows cognitive and memory decline ，finally to the death.It still had no fundamental treatment，so had been a major socio-economic and healthcare concern.Lower consumption of docosahexaenoic acid （ DHA ） is commonly associated with higher risk of cognitive decline of Alzheimer’ s disease.People who suffer Alzheimer’s disease，will get significant benefits from intake plenty of ω -3 polyunsaturated fatty acids，especially DHA.The available was studied that related to this result from several aspects，and had a brief discussion about the mechanisms，which were not so clear currently.Though some studies indicated there’s no relation between Alzheimer’s disease and DHA consumption，we considered that most of them had experimental design insufficiency.

alzheimer’s disease；cognitive decline；docosahexaenoic acid；polyunsaturated fatty acid

TS218

A

1002-0306（2014）22-0397-04

10.13386/j.issn1002-0306.2014.22.078

2014－09－22

汪志明（1969-），男，博士在讀，副高級(jí)工程師，研究方向：營(yíng)養(yǎng)化學(xué)品研究。

* 通訊作者：李翔宇（1979-），男，碩士研究生，工程師，研究方向：營(yíng)養(yǎng)化學(xué)品研究。

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）（2014AA021701）；國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）（2014AA021703）。