康姚潔 綜述，王 煊 審校

·綜述·

丙型肝炎病毒感染致糖代謝異常的相關機制研究進展

康姚潔 綜述，王 煊 審校

丙型肝炎病毒感染者糖代謝異常的發(fā)病率有不同程度的升高。除了肝源性糖尿病共有的發(fā)病機制外，胰島β細胞功能的減低和胰島素抵抗（IR）在丙型肝炎病毒感染者糖代謝異常的發(fā)病機制中起著重要作用。但IR可能更為重要，而肝脂肪變性、腫瘤壞死因子-α過表達、脂聯素水平下降、細胞因子信號抑制因子合成以及鐵代謝異常等都可能參與了IR的形成。

慢性丙型肝炎；糖尿病；胰島素抵抗；核因子-κB

大量流行病學資料已經證實，與其它原因的慢性肝病組相比較，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染者糖尿病的發(fā)病率升高[1，2]。關于HCV感染者并發(fā)糖尿病的機制理論很多，除了各種原因慢性肝病共有的發(fā)病機制，HCV感染者另有其特異的發(fā)病機制，胰島β細胞功能的減低和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）在其中都起作用，但IR可能更為重要。本文就HCV感染致糖代謝異常的相關機制研究進展進行綜述。

1 丙型肝炎病毒感染的臨床特點

HCV包膜糖蛋白E2是一種多功能蛋白質，不但具有嗜肝細胞，而且具有嗜淋巴細胞特性，作用于靶器官肝臟引起急性或慢性肝臟炎癥，導致肝硬化、肝癌、肝衰竭等嚴重并發(fā)癥，作用于肝外組織，便可引起多種肝外表現，如自身免疫性疾病、腎小球腎炎、甲狀腺疾病、唾液腺炎、眼葡萄膜炎等[3]。因此認為HCV感染人體后是以肝臟損傷為主的一種系統(tǒng)性疾病，其中一個最主要的表現就是代謝性疾病。

2 HCV感染致糖代謝異常的相關機制

2.1 HCV感染與IR正常生理狀態(tài)下，胰島素和靶器官上受體的α亞單位結合，激活胰島素受體β亞單位自身的酪氨酸殘基磷酸化及胰島素受體底物-1磷酸化（insulin receptor substrate，IRS），通過磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI-3K）途徑和有絲分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）兩條細胞內信號轉導途徑調節(jié)細胞的分化、生長及代謝[4]。如果IRS-1的磷酸化異常，可使機體對胰島素的敏感性下降，即IR。Shintani等在對HCV轉基因鼠模型行葡萄糖耐量實驗后發(fā)現轉基因大鼠存在著顯著的IR，IR程度與HCV核心蛋白的表達水平密切相關[5]。Aytug等發(fā)現HCV感染者的肝組織中IRS-1磷酸化激酶明顯減少，胰島素受體β亞單位的酪氨酸激酶活性受抑制，信號轉導分子PI-3K/Akt活性下降而產生IR，而上述整個過程均與HCV核心蛋白的過度表達相關[6]。Trpkovic等證明HCV感染相關性糖尿病的發(fā)生的確是通過HCV相關性IR的發(fā)生而發(fā)生，并且IR的程度隨著HCV感染者肝纖維化程度的加重而上升，糖尿病的發(fā)病率亦升高[7]。

2.2 HCV感染與胰島細胞功能減低HCV可在肝外組織復制，肝臟和胰腺有著相似的組織結構和胚胎起源，因此HCV病毒對胰腺也有親和力，通過直接介導的胰島β細胞反應性降低，引起胰島素分泌的不足[8]。同時發(fā)現，HCV的包膜蛋白與一種胰島細胞抗原：谷氨酸脫羧酶有著同源性，因此HCV感染可能造成交叉免疫反應，免疫復合物的沉積破壞胰腺組織和胰島細胞，導致胰島細胞進行性的破壞、β細胞功能受損，最終導致宿主糖代謝異常[9]。

2.3 肝源性糖尿病共有的發(fā)病機制肝臟在糖類物質代謝的過程中功能非常重要，參與血糖調節(jié)的多種激素與酶類均在肝臟內代謝滅活。因此當各種原因引起的慢性肝損害時，參與糖酵解與三羧酸循環(huán)的多數酶類的活性降低，肝臟攝取和滅活胰島素作用受損，體內的一系列升糖激素如胰高血糖素、糖皮質激素、生長激素等在肝臟的降解減少，最終導致肝源性糖代謝異常[10]。

3 HCV核心蛋白致胰島素抵抗的相關機制

3.1 HCV相關肝脂肪變性與IR早在1992年就有學者指出[11]，含有HCV RNA的病毒顆粒密度顯著異常，且與血清中β脂蛋白有關，隨后人們注意到慢性丙型肝炎患者肝活檢標本脂肪變性是其一大特征，并且肝脂肪變的嚴重程度和HCV復制程度正相關[12]。HCV的結構蛋白和非結構蛋白對于肝臟細胞脂類代謝的干擾，甚至是HCV RNA與肝細胞脂類代謝物質的結合，可能是肝臟脂肪變形成的主要原因[12]。HCV核心蛋白與肝細胞中的載脂蛋白Apo-A1結合，影響Apo-A1的結構，直接抑制微粒體甘油三酯轉運蛋白的活性，誘使富含甘油三酯的脂滴沉積在肝細胞漿，從而干擾極低密度脂蛋白的組裝和分泌[13，14]，導致大量甘油三酯在肝細胞內堆積而引起肝細胞脂肪變性，慢性HCV感染者肝組織脂肪變性程度和甘油三酯轉運蛋白mRNA的表達水平呈負相關[15]。HCV核心蛋白可作用于肝細胞線粒體，增加活性氧和脂質過氧化產物，誘導肝細胞氧化應激而影響肝細胞脂質代謝，導致肝脂肪變性[16]。另外，HCV核心蛋白可通過上調肝甾醇調節(jié)因子結合蛋白-1c的信號通路，促進脂肪合成酶及脂肪酸合成蛋白的表達，下調過氧化物酶體增生物激活受體α，使脂肪酸合成增加而氧化減少，肝細胞內脂肪過量合成、聚集[17]。

肝臟脂肪變性后游離脂肪酸（FFA）分泌增多，FFA及其代謝產物可作為信號分子，誘導一些信號轉導通路中的蛋白激酶激活如：蛋白激酶C（PKC）、NF–κB抑制蛋白（IKKβ）等，PKC可以通過增加IRS-1的絲氨酸磷酸化來抑制胰島素信號通路，而NF-κB信號通路的激活致使大量炎性因子過度表達，同時保護性細胞因子產物下調，導致了亞急性肝臟炎癥，從而介導了IR和糖代謝異常的發(fā)生[18]。

3.2 HCV相關腫瘤壞死因子-α過度表達與胰島素抵抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）主要由活化的單核巨噬細胞產生，在體內許多方面如：感染、腫瘤、免疫反應、多系統(tǒng)衰竭以及各種應激狀態(tài)下都發(fā)揮重要作用，現已證明體內TNF-α表達水平與IR及其糖尿病的發(fā)生發(fā)展呈正相關[19]。TNF-α能與兩種不同的細胞表面受體分子TNFR1（55kDa）和TNFR2（75kDa）相結合，產生sTNFR55和sTNFR75（可溶性腫瘤壞死因子受體），而后者sTNFR的升高被認為是比TNF-α更加敏感而可靠的TNF-α系統(tǒng)活動證據。Pawlak等[20]發(fā)現HCV感染者體內血清TNF-α水平和2種sTNFR水平均顯著高于對照組，并且隨著Child-Pugh分級差異性更加明顯，同時產TNF-α細胞TNF-α和sTNFR的表達均有所增加。Knobler等[21]對合并糖調節(jié)受損的HCV感染者與對照組相比較，發(fā)現sTNFR55和sTNFR75的水平均有明顯的增加。Shintani等[5]給HCV轉基因鼠中產生IR的補充TNF-α抗體后，胰島素的敏感性又得以恢復，因此推測其IR與肝內TNF-α系統(tǒng)的過度表達有關。Sheikh等[22]證明HCV核心蛋白通過調節(jié)p38促分裂素活化蛋白酶和激活NF-κB促進TNF-α、IL-6、IL-8、TGF-β等一系列炎性因子表達，炎性因子的過度表達又可進一步激活NF-κB，加重宿主肝臟炎癥，在炎癥的局部和全身產生IR。

TNF-α可能通過以下機制產生IR：增加IRS-1絲氨酸磷酸化，活化胰島素受體激酶影響胰島素信號傳遞中經典的PI-3K/Akt通路[5，6]；誘導IKKβ的激活，NF-κB從細胞內轉至核內，影響一些和IR有關的基因表達；促進脂肪細胞分解，致使FFA大量釋放，使肝糖輸出增加的同時外周對糖的利用減少；可以促使一些升糖激素如促腎上腺皮質激素、糖皮質激素、腎上腺素等分泌增多，拮抗胰島素的生物學作用[23]。甚至有研究表明，TNF-α可以直接損傷胰島β細胞，影響其功能，導致糖調節(jié)受損[24]。

3.3 HCV相關脂聯素水平下降與IR脂聯素（Adiponectin，APN）被發(fā)現于20世紀90年代，是脂肪組織特異表達的細胞因子，具有調節(jié)機體糖脂代謝、抗炎、抗纖維化以及抗IR等廣泛的生物學作用。在HCV感染者，APN同時被證實是一種肝細胞保護因子，對于肝臟炎癥損傷和纖維化均具有一定的保護作用[25]。APN主要通過靶細胞受體發(fā)揮作用，2003年有學者克隆出APN的兩個受體AdipoR1和AdipoR2，在肝臟表達的主要是AdipoR2，AdipoR1和AdipoR2表達的改變可直接影響機體對APN的敏感性[26]。APN與受體特異性結合后可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38MAPK）和過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators activated receptor-α，PPAR-α）途徑傳達APN信息。Yamauchi[27]等發(fā)現，在肌細胞和肝臟，APN通過激活AMPK刺激乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的磷酸化而抑制其活性，導致脂肪酸的前體物質丙二酸單酰輔酶A濃度降低，從而促進脂肪酸的氧化，減輕肝臟三酰甘油的沉積，維持肝臟對胰島素的敏感性。同時AMPK的激活可以下調葡萄糖-6-磷酸酶和抑制磷酸烯醇丙酮酸激酶，減少肝糖輸出和糖異生作用。而p38MAPK信號途徑可以增強脂肪酸的氧化，促進周圍組織對葡萄糖的攝取[28]。PPAR-α主要參與體內脂質代謝，與在肝臟特異表達的AdipoR2的水平密切相關，APN在肝臟與AdipoR2結合，會激活PPAR-α信號途徑作用于糖脂代謝的一些酶類而增強肝臟對葡萄糖的攝取[29]。除上述途徑外，有研究者發(fā)現[30]，伴隨著胰島素抵抗大鼠血漿的APN和脂肪組織APNmRNA表達水平的降低，胰島素的靶組織—脂肪組織、肝臟和骨骼肌IKKmRNA的表達水平明顯升高，肝細胞NF-κB的核轉位明顯增加，表明脂肪組織APNmRNA的表達和IKKmRNA的表達顯著負相關。同時，機體低濃度的APN水平能夠誘導包括TNF-α在內的許多炎癥因子的過度表達，刺激NF-κB活性增強，相反正常水平的APN，可改善上述狀況，發(fā)揮抗炎作用，抑制肝脂肪變性，調節(jié)胰島素敏感性，維持肝功能的完整性[31]。

慢性HCV感染者血清APN水平顯著下降，并且其水平與肝脂肪變性程度呈負相關，在給予HCV感染者噻唑烷二酮類藥物升高血清APN水平后，肝脂肪變性程度明顯減輕，推測HCV感染后導致機體脂聯素水平的降低加劇了肝脂肪變性和肝損傷的發(fā)生，致從而導致機體出現IR、糖調節(jié)受損。慢性HCV感染者APN水平與機體感染病毒的基因型有關[32]。Liu等[33]發(fā)現，感染1b型HCV與低水平APN顯著相關，而亦有研究發(fā)現，HCV為2a型丙型肝炎患者IR與血清總的APN水平下降有關。因此對于HCV和血清APN水平的關系，肝組織病理學改變與基因型的關系等問題還有待進一步研究。HCV感染后為何會導致機體APN水平下降，有學者推測可能和HCV核心蛋白致肝臟的慢性炎癥致使脂肪細胞因子表達下調有關[18]。但是其中的機制尚未被明確揭示。

3.4 HCV相關鐵代謝異常與IRRoblin[34]等提出，在法國，鐵代謝異常導致最常見的疾病是肝臟鐵過度沉積相關的IR，HCV通過介導鐵蛋白增加使鐵沉積物增加，可影響胰島功能，而最終導致了IR的發(fā)生，并增加2型糖尿病的發(fā)病率[35]。并發(fā)肝硬化患者由于營養(yǎng)缺乏、門靜脈高壓、低蛋白血癥和小腸吸收減少常伴有血清鐵減少。另外，HCV感染時存在的肝脂肪明顯變性和肝內鐵的增加可以導致IR。而IR反過來也會導致肝脂肪變性的發(fā)生，并且影響鐵代謝，故IR、肝脂肪變性、鐵代謝異常與2型糖尿病之間相互影響，互為因果，形成惡性循環(huán)。

3.5 HCV致細胞因子信號抑制因子與IR有體外培養(yǎng)細胞實驗證實[36]，HCV核心蛋白可以誘導細胞因子信號抑制因子1，3（suppressor of cytokine signaling 1，3，SOCS 1，3）的產生，增加的SOCS 1，3與胰島素受體的不同部位結合，可分別抑制IRS-1，2的磷酸化，減弱胰島素信號，導致糖原合成和葡萄糖轉換減少，誘導糖尿病的發(fā)生。但并不影響體內和體外胰島素受體的酪氨酸磷酸化。

4 展望

HCV感染后HCV核心蛋白的過度表達導致機體胰島細胞功能減低和IR，糖尿病發(fā)病率升高。在IR的發(fā)病機制中：TNF-α、肝脂肪變性、APN水平的降低以及鐵代謝異常可能在這個過程中都扮演了重要的角色，同時各因素之間又可以相互作用，互相影響。而NF-κB途徑的激活在其中是重要的傳導通路，因此從臨床角度來看，抗病毒治療HCV感染的同時加用針對核轉錄因子靶點的相關藥物，或許可減輕肝臟損傷，糾正IR狀態(tài)，從而取得更好的抗病毒效果。

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（收稿：2013-02-04）

（校對：張駿飛）

Progress in mechanisms of abnormal glucose metabolism in patients with hepatitis C virus infection

Kang Yaojie， Wang Xuan.
Department of Endocrinology，302nd Hospital，Beijing 100038，China

The morbidity of abnormal glucose metabolism in patients with hepatitis C infection increases gradually.In addition to the common pathogenesis similar to hepatogenous diabetes，malfunciton in pancreatic β-cell and insulin resistance（IR）play important roles in the pathogenesis of abnormal glucose metabolism in patients with hepatitis C virus infection.IR may be more important，and hepatic steatosis，tumor necrosis factor-α overexpression，decreased adiponectin，abnormality in synthesis of cytokine signaling inhibitory factors and in iron metabolism may all be involved in IR.

Choronic hepatitis C；Diabetes；Insuline resitence；Nuclear factor-κB

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.033

100038北京市解放軍第302醫(yī)院內分泌科

康姚潔，女，33歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事內分泌與代謝性疾病研究。E-mail：kangyaojie@163.com

王煊，E-mail：endocrine@163.com