韋君亮，趙鐵軍

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.成都軍區(qū)總醫(yī)院普外中心，四川 成都 610083)

胰腺導(dǎo)管腺癌早期臨床診斷策略展望

韋君亮1，趙鐵軍2

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.成都軍區(qū)總醫(yī)院普外中心，四川 成都 610083)

胰腺癌是一種起病隱匿、發(fā)展迅速、治療效果和預(yù)后都極差的惡性腫瘤。數(shù)十年來隨著外科手術(shù)技術(shù)不斷發(fā)展，使處于圍手術(shù)期的胰腺癌患者并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率下降顯著，但其遠期預(yù)后仍無確切改善。不少患者因延誤診斷而喪失最為有效的手術(shù)治療機會。本文就當前診斷胰腺癌所廣泛運用的各種手段進行歸納，并總結(jié)出實現(xiàn)提高早期診斷準確率應(yīng)具有的現(xiàn)實思路。本文結(jié)合新近發(fā)現(xiàn)的早期胰腺癌特異性基因、分子標志物，對如何實現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌的早期診斷進行探討和展望。

胰腺導(dǎo)管腺癌；早期臨床診斷；聯(lián)合手段

近年來胰腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)有著顯著的增長。在過去的30年里，歐美國家的胰腺癌發(fā)病率占體腫瘤發(fā)病率第10位，在所有惡性腫瘤的死亡率中居第4位，且診斷明確的胰腺癌患者其5年期生存率始終徘徊在5%左右[1]。在我國的一線發(fā)達城市，胰腺癌發(fā)病率在20年間增長了約4倍[2]。早期胰腺癌無明顯特異癥狀，隱蔽性強，對其進行及時、準確地診斷有很大的難度。在首診即明確為胰腺癌的病例中，尚處于早期階段的病例不及5%[3-5]。在胰腺惡性腫瘤中，胰腺導(dǎo)管腺癌以高達90%的發(fā)病率位居第一[6]。如何提升胰腺導(dǎo)管腺癌的早期診斷率，為患者提供早期手術(shù)切除的機會，從而在根本上實現(xiàn)改善預(yù)后是本文主要的探討內(nèi)容。

1 高危人群的檢測

在我國現(xiàn)有的醫(yī)療條件下，進行廣泛的疾病科普宣教，提高人們對胰腺癌的警惕性，對高危人群有針對性地進行篩查及監(jiān)測，并向經(jīng)濟發(fā)展水平較高的發(fā)達國家借鑒經(jīng)驗對提高胰腺癌早期診斷率具有積極的意義。依據(jù)胰腺癌的危險暴露因素，我們可將高危人群分組：(1)吸煙者。吸煙是唯一公認的胰腺癌危險因素[7]。不吸煙史者發(fā)生胰腺癌的概率大約只有吸煙者的一半，而每年吸煙量超過4 000支的重度吸煙者具有更高的發(fā)病率[8]。(2)既往有胰腺炎病史的人群。慢性胰腺炎與胰腺癌發(fā)病率的相關(guān)性已被許多詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)所證實，并得到廣泛認可。Bracci等[9]發(fā)現(xiàn)，有胰腺炎病史者較沒有該病史的人發(fā)病風(fēng)險高7.2倍，而其中年齡小于55歲的患者其發(fā)病風(fēng)險更高達10倍左右；胰腺炎與胰腺癌兩者之間的發(fā)病間隔大約為20年[10]。(3)具有明確胰腺癌遺傳背景的人群。目前確定的胰腺癌高危人群包括：Peutz-Jeghers綜合征(RR=132)、FAMMM、家族性乳腺癌一卵巢癌、遺傳性非息肉性腸癌、遺傳性胰腺炎、囊性纖維化(RR=132)、家族性胰腺癌等，這些疾病都具有明確的基因突變，與總?cè)巳罕?，患胰腺癌風(fēng)險增加3.5～132倍[11]。(4)新發(fā)糖尿病患者。新發(fā)的糖尿病作為胰腺癌預(yù)警信號甚至是早期癥狀已被流行病學(xué)調(diào)查所證實。有循證醫(yī)學(xué)報導(dǎo)新確診的糖尿病患者(1年之內(nèi))比既往已有糖尿病史的患者有著更高的患胰腺癌風(fēng)險(4～7倍)。其中1%～2%的新發(fā)糖尿病患者在未來三年內(nèi)將會產(chǎn)生胰腺癌。這既是患癌誘因也可以是胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)[11-13]。對于亞洲人來說，這種關(guān)聯(lián)性甚至比白人和黑人更為明顯[14]。

2 影像學(xué)早期診斷

目前胰腺癌首選治療方法仍以手術(shù)為主。癌細胞是否侵犯周圍正常組織，腫瘤與門靜脈、腸系膜上動靜脈、腹腔干、肝動脈等血管之間的關(guān)系以及有無腹膜后淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移，對于手術(shù)方式及預(yù)后具有重要影響。因此早期的影像學(xué)資料對于擬定診療方案及改善預(yù)后都有重要意義。胰腺癌常用的影像學(xué)檢查方法有B超、CT、MRI、PET/CT、逆行胰膽管造影、經(jīng)皮經(jīng)肝順行性膽道造影等。其中，B超是發(fā)現(xiàn)和診斷胰腺疾病的常用檢查方法。普通腹部胰腺超聲檢查在胰頭部直徑大于4 cm時常提示胰頭部占位，對胰腺癌的早期診斷不甚敏感，因此僅能作為普查和初篩的方法。超聲內(nèi)鏡(EUS)和胰管內(nèi)超聲(IDUS)可測到直徑＜1 cm的微小病灶，且在IDUS引導(dǎo)下可行胰腺穿刺針吸活檢(EUS-FNA)，其敏感性為55%～97%，特異性為100%；針吸組織學(xué)檢查敏感性為91%，特異性為100%[15-18]，故不失為胰腺癌早期診斷的重要手段之一。CT與MRI都能很好的顯示惡性腫瘤對胰腺的損害情況。螺旋CT掃描速度快，能避免呼吸運動所產(chǎn)生的偽影，保證圖像層面的連續(xù)性，并可做到任意間隔、位置的多方位重建。通過CT掃描，也可對腫瘤的分期進行判斷，但是對于較小的病灶，其診斷率較差，并且隨腫瘤直徑的減小而逐漸降低。直徑＜1.5 cm時，CT敏感性為67%～77%[19]。同時對于周圍血管等器官組織的侵犯診斷也較差，MRI較CT能顯示胰腺更小的病灶，且能更好地顯示胰管情況[20]，因此在指導(dǎo)制定外科手術(shù)方案上更具優(yōu)勢。經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(Endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP)也為胰腺疾病的重要診斷方法之一。ERCP檢查過程中通過十二指腸鏡能直接觀察壺腹部乳頭區(qū)病變，并通過造影顯示胰膽管形態(tài)以及阻塞部位。由于80%以上的胰腺癌來源于導(dǎo)管上皮，因此利用ERCP檢查收集純胰液，刷取脫落細胞行細胞學(xué)診斷更具特異性，其細胞學(xué)檢查陽性率可達33%～79%[21]。MRCP作為一項無創(chuàng)檢查，可以在患者不承受痛苦的情況下較好的顯示胰膽管擴張、梗阻情況。對不能行ERCP檢查或ERCP檢查失敗的患者，MRCP的應(yīng)用具有較高值，但同樣存在僅為間接影像提示，而不能確診的局限。18F-FDG PET/CT顯像反映組織糖代謝信息在腫瘤組織早期檢測中具有獨特的優(yōu)勢。與慢性胰腺炎相比，胰腺癌細胞表面葡萄糖運體(Glutl-4)Glufl基因的過度表達，致癌細胞內(nèi)糖酵解增強，18F-FDG攝取增高[22]。其靈敏度高，且不依賴于病灶的大小而改變。腫瘤直徑≤2 cm者，F(xiàn)DGPET均能加以檢出(FDG PET敏感性達100%)[23]。PET/CT整合了PET具有高靈敏度代謝功能信息和CT具有的高精準度形態(tài)學(xué)信息優(yōu)勢，不僅能檢出早期胰腺腫瘤病灶，也能全面了解腫瘤全身累及范圍，對早期診斷胰腺癌具有極高的臨床價值。

3 血清學(xué)標志物早期診斷

腫瘤標志物對于胰腺癌的診斷具有重要的臨床意義，也是目前各層醫(yī)院開展得最為廣泛的胰腺癌檢查手段。每種腫瘤標志物均有各自的敏感性和特異性，但到目前為止，單項腫瘤標志物敏感性和特異性均不夠理想。CA199是迄今為止對胰腺癌敏感性最高、臨床應(yīng)用最多和最有價值的腫瘤標志物[24]，其特異性可達83.4%，敏感性達83.6%[25]。CA199對胰腺癌的療效觀察、預(yù)后判斷、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移均具有重要的臨床價值[26]。但在胰腺炎等患者CA199也有輕度增高，尤以合并黃疸者顯著，這一點也被2011年版《NCCN胰腺癌臨床實踐指南》所強調(diào)。因此單一檢測也不能具有滿意的可靠性。

CA242和CA199可能存在于同一大分子的不同抗原決定簇，二者沒有明顯的相關(guān)[27]。有文獻報道CA242與血清CA199檢測比較，CA242對胰腺癌診斷的敏感性與CA199相近，對胰腺癌診斷比CA199有較好特異性[28]。胰腺、肝臟、結(jié)腸、直腸等消化道惡性腫瘤患者的血清中CA50的含量與腫瘤組織病情嚴重程度有直接的定量關(guān)系，是用于胰腺癌早期診斷的一個有效指標[29]。

CA50與CA199同屬糖類蛋白抗原，與CA199有交叉免疫性，胰腺癌患者CA50檢出率約為50%。有國內(nèi)文獻報道約10%的胰腺癌患者不產(chǎn)生CA199，僅產(chǎn)生CA50[30]，其敏感性值得肯定。

CEA是最早應(yīng)用于胰腺癌診斷的腫瘤標志物，但因其特異性及敏感性較低，常常聯(lián)合其他指標診斷疾病。癌胚抗原相關(guān)細胞黏附分子1(CEACAM 1)是近年來在胰腺癌臨床診斷敏感性較高的一種腫瘤標志物。特別是在健康體檢者中篩查胰腺癌患者，其敏感性高于CA199[31]。但是其特異性也較低。

目前尚無能單獨作為胰腺癌可靠診斷標準的血清學(xué)標志物。因此在臨床上通過結(jié)合多種腫瘤標志物各自的敏感性及特異性進行胰腺癌聯(lián)合檢測，并綜合患者影像學(xué)資料和具體病史及臨床癥狀體征才可提高胰腺癌的早期臨床診斷準確率，并為臨床治療提供可靠的理論依據(jù)。

4 基因診斷

K-Ras是與胰腺癌關(guān)系密切的原癌基因，K-Ras基因突變主要發(fā)生在胰腺癌早期階段，在胰腺癌早期診斷及預(yù)后判斷上具有重要意義。胰腺癌中K-ras的突變早于細胞組織學(xué)的改變，常發(fā)生在胰腺癌的早期階段，因此對早期診斷胰腺癌有一定價值[32]。

端粒酶基因在胰腺癌組織中端粒酶陽性率為95%，在胰腺癌患者胰液中，陽性率為92%，良性腫瘤胰液標本中為18%，因此測定組織或胰液端粒酶活性有助于胰腺良惡性疾病的鑒別診斷[33]。

微小RNA(microRNA)為近年來新發(fā)現(xiàn)的，非蛋白質(zhì)編碼短序列單鏈RNA分子。微小RNA(microRNA)與腫瘤的發(fā)生、診斷、治療和預(yù)后密切相關(guān)[34]。分析血漿中的microRNAs差異表達譜不僅能區(qū)分胰腺導(dǎo)管癌、慢性胰腺炎和正常胰腺組織(35)還能將內(nèi)分泌腫瘤和腺泡細胞癌進行區(qū)分[36]。

5 展 望

雖然目前已有小鼠模型可準確復(fù)制人類從胰腺上皮內(nèi)瘤變進展為胰腺導(dǎo)管腺癌的全過程，并通過此模型研究胰腺癌變演進過程中所發(fā)生的分子改變，但是尋找胰腺癌特異性相關(guān)腫瘤標志物仍是胰腺癌的早期診斷至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。因此，我們應(yīng)該運用流行病學(xué)手段確定其高危因素并及早監(jiān)測高危人群，并充分利用EUS—FNA，多腫瘤標志物聯(lián)合檢測及影像學(xué)檢查等聯(lián)合手段進行系統(tǒng)性篩查，為實現(xiàn)提高胰腺癌早期診斷提供希望，并為胰腺癌患者爭取手術(shù)切除機會，提高患者生存質(zhì)量起到重要的推動作用。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2014.10.0569

2013-11-09)

趙鐵軍。E-mail：tejoyer@gmail.com