何莉莎 李枋霏 孫桂芝 李 杰

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053)

細(xì)胞凋亡(Apoptosis)［1］是細(xì)胞受到生理或某些病理信號(hào)刺激后通過啟動(dòng)自身內(nèi)部機(jī)制，主要是通過內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活而發(fā)生的細(xì)胞死亡過程。由于這一過程按一定的規(guī)律和程序進(jìn)行，通常稱之為程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death，PCD)。正如個(gè)體發(fā)育要經(jīng)歷生、長、壯、老、已一樣，細(xì)胞凋亡就類似于這一過程的縮影。近年來，我國學(xué)者在中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究中，取得了較大進(jìn)展。目前為止，文獻(xiàn)報(bào)道有多種中藥及其提取物和中藥復(fù)方在體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)中通過多種途徑調(diào)控不同基因誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，綜述如下。

1 凋亡機(jī)制現(xiàn)代研究進(jìn)展

1.1 Bcl-2家族基因 Bcl-2基因家族包括凋亡抑制基因(Bc1-2、Bcl-x等)和凋亡促進(jìn)基因(Bax等)兩大類功能相反的基因。Bcl-2基因是Tsujimoto［2］于1984年最先從濾泡性 B細(xì)胞淋巴瘤中分離出來的凋亡抑制基因。中藥干預(yù)后腫瘤細(xì)胞的凋亡主要通過下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，上調(diào)Bax基因表達(dá)。且Bax基因產(chǎn)物可與Bcl-2形成異二聚體，從而使Bcl-2失活，Bax高表達(dá)可拮抗Bcl-2對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用，轉(zhuǎn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡［3］。

1.2 p53基因 p53基因存在2種形式，一種為野生型(WT p53)，另一種為突變型(MT p53)。WT p53蛋白水平升高，能使細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡;且WT p53能促進(jìn)Bax基因上調(diào)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。MT p53蛋白過量表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖能力的提高，造成了轉(zhuǎn)化細(xì)胞和腫瘤的生長優(yōu)勢。大量研究表明經(jīng)中藥干預(yù)后WT p53表達(dá)上調(diào)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡［4］。

1.3 Fas/FasL基因 Fas(CD95)是一種細(xì)胞表面受體，屬于腫瘤壞死因子(TNF)家族，F(xiàn)asL是一種細(xì)胞表面蛋白，主要由活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。Fas與其配體FasL結(jié)合后可以介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，F(xiàn)as/FasL誘導(dǎo)凋亡的信號(hào)主要是通過死亡域信號(hào)放大系統(tǒng)引起caspase家族中的啟動(dòng)子caspase-8活化，進(jìn)一步活化下游caspase-9，最終活化 caspase-3，導(dǎo)致凋亡事件發(fā)生［5］。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)中藥干預(yù)的細(xì)胞中可以觀察到Fas的上調(diào)，考慮與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)［6］。

1.4 c-myc基因 c-myc是參與正常細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化和分化的一個(gè)原癌基因，其調(diào)控細(xì)胞周期，具有誘導(dǎo)增殖和凋亡雙重作用［7］。目前認(rèn)為，表達(dá)c-myc的細(xì)胞是增殖還是凋亡是由存活因子是否存在決定的:在正常情況下，c-myc基因依賴生長因子促使細(xì)胞生長，當(dāng)生長因子消除或抑癌因素存在時(shí)，c-myc可使細(xì)胞周期停滯于G1期并停止增殖或是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究表明，中藥干預(yù)能上調(diào)c-myc基因蛋白表達(dá)和核酸水平，在沒有生長因子參與時(shí)，將誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.5 survivin基因 survivin是一種新近發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)獨(dú)特的凋亡抑制蛋白(inh ibitor of apoptosis protein，IAP)，具有抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞分裂的雙重功能［8］。目前報(bào)道有些中藥干預(yù)后可以引起survivin表達(dá)下降，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.6 端粒酶 端粒存在于所有真核生物染色體的末端，在維護(hù)基因的穩(wěn)定性方面起著重要作用。而端粒酶能維持端粒的長度，破壞這種自身保護(hù)。因此端粒酶的激活與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。研究顯示，經(jīng)中藥干預(yù)后細(xì)胞端粒酶活性下調(diào)可能是其誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一［9-10］。

1.7 相關(guān)的信息調(diào)控體系［11-13］包括:Ca2+在導(dǎo)致凋亡的早期信號(hào)中起關(guān)鍵作用;Zn2+有阻止凋亡作用;細(xì)胞內(nèi)有依賴 Ca2+、Mg2+的核酸酶，可使脫氧核糖核酸(DNA)降解;蛋白激酶C(PKC)是一個(gè)與凋亡有關(guān)的信使。酪氨酸蛋白激酶(PTK)能抑制細(xì)胞凋亡，酪氨酸磷酸酶(TPase)可促進(jìn)凋亡;CD95是介導(dǎo)凋亡信號(hào)的受體分子之一，能介導(dǎo)細(xì)胞凋亡等?？梢姡?xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制十分復(fù)雜，各種因素構(gòu)成一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)來發(fā)揮對(duì)凋亡的調(diào)控作用。

2 中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

腫瘤是細(xì)胞增殖過度和(或)凋亡不足而導(dǎo)致的一種疾病，從天然資源中尋找具有抗腫瘤活性或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用的藥物，是近年來國內(nèi)外抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。然而，不論是中藥單體、中藥復(fù)方，還是中成藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制都不是單一途徑，中藥抗腫瘤的效應(yīng)是多靶點(diǎn)的。結(jié)合前述細(xì)胞凋亡機(jī)制，將現(xiàn)有抗腫瘤中藥研究按中醫(yī)藥理論進(jìn)行分類，以期更好結(jié)合臨床，為臨床所用。

2.1 中藥單體

2.1.1 活血化瘀中藥 楊驊等［14］發(fā)現(xiàn)中藥莪術(shù)中提取的抗癌藥物欖香烯能阻止腫瘤細(xì)胞從S期進(jìn)入G2期，并誘發(fā)其凋亡。梁斌等［15］觀察到姜黃素對(duì)人胃腺癌SGC-7901細(xì)胞增殖有抑制和誘導(dǎo)其凋亡的作用。Yuan S等［16］在丹參酮ⅡA誘導(dǎo)人鼻咽癌細(xì)胞凋亡的體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡的特征性改變。并發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可上調(diào)人鼻咽癌細(xì)胞 Fas、Bax、p53、p21 基因的表達(dá)，而降低Bcl-2d的表達(dá);且丹參酮ⅡA處理組可見明顯的AP峰，細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯高于對(duì)照組，說明丹參酮ⅡA能誘導(dǎo)人鼻咽癌細(xì)胞凋亡。He J等［17］用人肺癌細(xì)胞株(SPC-A-1)研究丹參酮ⅡA的凋亡誘導(dǎo)作用，同樣觀察到丹參酮組促凋亡基因p53、Fas、Bax表達(dá)明顯升高，而凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá)水平則明顯降低。說明丹參酮確實(shí)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞凋亡的發(fā)生，而這一機(jī)制可能在于凋亡抑制基因的抑制及促凋亡基因的上調(diào)。許惠玉等［18］觀察到赤芍總苷通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞中Bcl-2的表達(dá)和上調(diào)腫瘤細(xì)胞中Bax的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。孫付軍等［19］發(fā)現(xiàn)粉防己堿降低腫瘤細(xì)胞耐藥基因表達(dá)產(chǎn)物P170的過度表達(dá)，增加對(duì)細(xì)胞凋亡因子Trail表達(dá)率，而對(duì)細(xì)胞凋亡因子Fas的影響不明顯。

2.1.2 清熱解毒中藥 地膽草是菊科地膽草屬植物，其全草是中藥苦地膽的來源，具有清熱、涼血、解毒、利濕功效。梁僑麗等［20］發(fā)現(xiàn)，地膽草倍半萜內(nèi)酯化合物體外抗腫瘤中是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制海拉(HeLa)細(xì)胞的?？腿锏龋?1］觀察到獨(dú)角蓮含藥血清具有抑制K562白血病細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，其作用強(qiáng)度與時(shí)間-濃度呈正相關(guān)。陳秀瑋等［22］發(fā)現(xiàn)，白樺脂酸可以抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，作用機(jī)制可能與上調(diào)Cyto C及caspase-3蛋白的表達(dá)和啟動(dòng)細(xì)胞線粒體凋亡途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程有關(guān)。張永清等［23］研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可以抑制端粒酶活性，影響 p53、c-myc、Fas/Fasl、Bcl-2/Bax、caspases等基因的表達(dá)，從而推測苦參堿抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與上述基因表達(dá)改變以及酶活性變化有關(guān)。

2.1.3 其他屬性中藥 歐陽資章等［24］發(fā)現(xiàn)紅毛五加有效成分有抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)活性的作用，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞株OVCAR3細(xì)胞凋亡?？到芊嫉龋?5］發(fā)現(xiàn)豆苷元是大豆異黃酮的重要組成成分之一，其抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7及MDA-MB-453的增殖并誘導(dǎo)其凋亡是通過引起細(xì)胞周期阻滯于G1和G2/M期及上調(diào)caspase-9的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。于曉紅等［26］觀察到白附子混懸液通過抑制端粒酶活性、下調(diào)凋亡基因Bcl-2的表達(dá)及上調(diào)抑癌基因p16的表達(dá)從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡來達(dá)到抗腫瘤的作用。馬英麗等［27］發(fā)現(xiàn)北寄生提取物對(duì)人肝癌細(xì)胞株(HepG2)增殖有抑制和凋亡誘導(dǎo)作用。嚴(yán)澤軍等［28］發(fā)現(xiàn)大黃素在體外能抑制人膀胱癌細(xì)胞株BIU87的生長、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其作用與下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，上調(diào)caspase-3蛋白表達(dá)，提高caspase-3活性，阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期相關(guān)。王春光等［29］發(fā)現(xiàn)大黃素處理組人白血病K562細(xì)胞裸鼠移植瘤組織中磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)蛋白表達(dá)水平明顯降低，而FoxO3a蛋白水平明顯升高。說明PI3K/AKT信號(hào)通路參與K562細(xì)胞凋亡發(fā)生。Hou等［30］發(fā)現(xiàn)二氫青蒿素促發(fā)的細(xì)胞凋亡可能也不依賴于p53。二氫青蒿素?zé)o論在p53野生的HepG2細(xì)胞還是p53缺失的肝癌細(xì)胞Hep3B中均能有效升高Bax，降低Bcl-2，激活caspase-3并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。張曉迪等［31］發(fā)現(xiàn)附子誘導(dǎo)胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡可能為附子抗胃癌的作用機(jī)制之一。高劑量附子誘導(dǎo)凋亡可能呈時(shí)間依賴性。

2.2 中藥復(fù)方 陳培豐等［32］觀察清熱消積方(由蛇六谷、白花蛇舌草、絞股藍(lán)、白豆蔻等組成)具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，在細(xì)胞周期中，出現(xiàn)明顯的凋亡峰。田曉環(huán)等［33］研究發(fā)現(xiàn)大黃 蟲丸誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡效果明顯，而對(duì)照組西藥環(huán)磷酰胺并無此作用。蔣鳳榮等［34］研究千金葦莖湯對(duì)人肺小細(xì)胞癌H446凋亡的影響中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中COX-2蛋白表達(dá)降低，caspase-3蛋白表達(dá)升高，提示千金葦莖湯可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。劉應(yīng)柯等［35］發(fā)現(xiàn)大劑量的小柴胡湯能增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)一步免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，減少順鉑誘導(dǎo)的正常大鼠肝BRL細(xì)胞 Rb、p21、casepase-3、Bax、wp53蛋白表達(dá)的上調(diào)，抑制Bcl-2、mp53蛋白的下調(diào)，通過對(duì)凋亡和抗凋亡蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)起到了保護(hù)肝細(xì)胞作用。

2.3 中成藥 艾迪注射液以斑蝥為君藥，人參、黃芪、刺五加為佐藥，全方具有清熱解毒、消瘀散結(jié)之功效。王劍蓉等［36］應(yīng)用組織芯片技術(shù)和免疫組化法觀察到艾迪注射液可通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的活化，下調(diào)Bcl-2蛋白的陽性表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。張金娟等［37］研究發(fā)現(xiàn)，艾迪注射液高劑量組的瘤組織細(xì)胞凋亡率明顯高于模型組。其機(jī)制可能為降低瘤組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)的表達(dá)，來抑制瘤組織的血管生成，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。蘇偉賢等［38］研究表明，誘導(dǎo)腫瘤凋亡與促進(jìn)腫瘤壞死同為康萊特注射液抑瘤的機(jī)制?？等R特可抑制SGC-7901細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其抑制及誘導(dǎo)凋亡效應(yīng)呈濃度-時(shí)間依賴性;細(xì)胞周期分析處于G1期細(xì)胞百分比明顯增多，處于G2/M期的細(xì)胞減少;Bcl-2表達(dá)下調(diào)是其促進(jìn)凋亡的原因。

3 展望

中醫(yī)藥的抗腫瘤作用不僅體現(xiàn)在對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒作用，還體現(xiàn)在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化、免疫調(diào)節(jié)及促進(jìn)凋亡方面?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)從分子層面解釋了中藥抗腫瘤的作用機(jī)制，并不局限于單純的“殺死”腫瘤，更接近中醫(yī)認(rèn)識(shí)和治療疾病，重視整體，平衡陰陽的觀點(diǎn)。然而，每一味中藥的有效成分不止一種，中藥又多以復(fù)方應(yīng)用于臨床，中藥的作用機(jī)制為多靶點(diǎn)多途徑，這又對(duì)實(shí)驗(yàn)室研究中醫(yī)藥有關(guān)科研方法方面提出了更高的要求。目前的研究結(jié)果總體上能看到中藥抗腫瘤確實(shí)有效的趨勢。隨著科研設(shè)備及科研方法學(xué)的進(jìn)步，希望中醫(yī)藥的研究能更加深入，使中醫(yī)藥在抗腫瘤中發(fā)揮應(yīng)有的作用。

［1］Kerr JF，Wyllie AH，Currie AR.Apoptosis:a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics［J］.Br J Cancer，1972，26(4):239-257.

［2］Tsujimoto Y.Role of Bcl-2 family proteins in apoptosis:apoptosomes or mitochondria［J］.Genes Cells，1998，3(11):697-707.

［3］馬文麗，鄭文嶺.分子腫瘤學(xué)［M］.北京:科學(xué)出版社，2003:127-129.

［4］孫璟，涂水平，吳裕炘，等.天花粉蛋白誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞MKN-45凋亡中p53、Bcl-2、c-myc蛋白表達(dá)變化［J］.上海醫(yī)學(xué)，2001，24(5):292-294.

［5］Manicassamy S，Sun Z.The critical role of protein kinase C-theta in Fas/Fas ligand-mediated apoptosis［J］.J Immunol，2007，178(1):312-319.

［6］楊旭東，張杰，吳英俊，等.Bcl-2和Fas在人食管癌細(xì)胞Ec-9706細(xì)胞中表達(dá)及中藥干預(yù)作用［J］.牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31(3):1-2.

［7］Junttila MR，Westermark J.Mechanisms of MYC stabilization in human malignancies［J］.Cell Cycle，2008，7(5):592-596.

［8］Pennati M，F(xiàn)olini M，Zaffaroni N.Targeting survivin in cancer therapy［J］.Expert Opin Ther Targets，2008，12(4):463-476.

［9］王玉花，許蘭濤.端粒酶反義寡聚脫氧核苷酸對(duì)人胃癌細(xì)胞株的影響［J］.疑難病雜志，2007，6(1):648-651，封 3.

［10］何興祥，王家駹.端粒酶的激活與腫瘤的發(fā)生［J］.華人消化雜志，1998，6(12):1100-1101.

［11］張之南，潘華珍.細(xì)胞凋亡與血液?。跩］.中華血液學(xué)雜志，1996，17(5):267-270.

［12］許元富，楊純正.細(xì)胞凋亡的抑制和腫瘤細(xì)胞耐藥［J］.中華血液學(xué)雜志，1997，18(6):333-336.

［13］肖志堅(jiān)，郝玉書.細(xì)胞凋亡與骨髓增生異常綜合征［J］.中華血液學(xué)雜志，1996，17(7):388-390.

［14］楊驊，王仙平，郁琳琳，等.欖香烯抗癌作用與誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡［J］.中華腫瘤雜志，1996，18(3):169-172.

［15］梁斌，黃美健，丁志山.姜黃素對(duì)人胃腺癌細(xì)胞增殖及凋亡的影響［J］.中國中醫(yī)藥科技，2008，15(6):430-431.

［16］Yuan S，Wang Y，Chen X，et al.A study on apoptosis of nasopharyngeal carcinoma cell line induced by TanshinoneⅡA and its molecular mechanism［J］.Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao，2002，33(1):84-86，90.

［17］He J，Zhou Q，Yuan S，et al.Apoptosis-inducing effect of Tanshinone and its molecular mechanism on human lung cancer cells［J］.Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2002，5(4):257-259.

［18］許惠玉，陳志偉，王繼峰，等.赤芍總苷對(duì)HepA肝癌小鼠腫瘤細(xì)胞凋亡的影響［J］.中草藥，2007，38(9):1364-1367.

［19］孫付軍，聶學(xué)誠，李貴海，等.粉防己堿逆轉(zhuǎn)獲得性多藥耐藥小鼠S180腫瘤細(xì)胞P170過度表達(dá)與調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)性研究［J］.中國中藥雜志，2005，30(4):280-283.

［20］梁僑麗，龔祝南，緒廣林，等.地膽草倍半萜內(nèi)酯化合物體外抗腫瘤作用的研究［J］.天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2008，20(3):436-439.

［21］客蕊，華東，徐英杰.獨(dú)角蓮含藥血清對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用的研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2011，39(2):37-40.

［22］陳秀瑋，王丹云，劉佳，等.白樺脂酸對(duì)HeLa細(xì)胞的抑制作用及其機(jī)制研究［J］.中國癌癥雜志，2012，22(4):252-256.

［23］張永清，黃高昇，王哲，等.苦參堿對(duì)K562細(xì)胞增殖及凋亡相關(guān)分子表達(dá)的影響［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，23(4):333-336.

［24］歐陽資章，龍啟才.紅毛五加提取物誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞系OVCAR3凋亡［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19(21):10-12.

［25］康杰芳，李燾，李燕，等.3＇-大豆苷元磺酸鈉對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的促凋亡作用［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，34(1):48-51.

［26］于曉紅，叢珊，梅蕾.白附子混懸液對(duì)荷瘤小鼠p16、Bcl-2的表達(dá)及端粒酶活性的相關(guān)性研究［J］.天津中醫(yī)藥，2012，29(2):166-168.

［27］馬英麗，孫永慧，董培良，等.北寄生提取物抑制人肝癌HepG2細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中醫(yī)藥信息，2011，28(3):56-57.

［28］嚴(yán)澤軍，程躍，蔣軍輝，等.大黃素對(duì)膀胱癌細(xì)胞BIU87增殖和凋亡的影響［J］.中國醫(yī)師雜志，2011，13(8):1037-1040.

［29］王春光，劉北忠，曾麗.大黃素誘導(dǎo)裸鼠體內(nèi)白血病K562細(xì)胞凋亡過程中PI3K/AKT通路相關(guān)分子表達(dá)的變化［J］.腫瘤，2011，31(7):573-579.

［30］Hou J，Wang D，Zhang R，et al.Experimental therapy of hepatoma with artemisinin and its derivatives:in vitro and in vivo activity，chemosensitization，and mechanisms of action［J］.Clin Cancer Res，2008，14(17):5519-5530.

［31］張曉迪，吳酉霆.附子提取物抗胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)研究［J］.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，35(5):665-668.

［32］陳培豐，劉魯明.清熱消積方抑瘤效應(yīng)及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用的研究［J］.中國中醫(yī)藥科技，2000，7(3):145-146.

［33］田曉環(huán)，王睿，艾華.大黃 蟲丸誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)研究［J］.吉林中醫(yī)藥，2011，31(3):266-267.

［34］蔣鳳榮，蔣日磊，張旭.千金葦莖湯調(diào)控人肺小細(xì)胞癌H446中caspase-3、cox-2抗凋亡的研究［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，26(4):278-279，插3.

［35］劉應(yīng)柯，李合國，宮璀璀.加味小柴胡湯對(duì)順鉑誘導(dǎo)的BRL細(xì)胞相關(guān)凋亡蛋白表達(dá)的影響［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2009，15(9):665-667.

［36］王劍蓉，賴仁勝.Bcl-2和Bax及NF-κB在艾迪注射液誘導(dǎo)食管癌凋亡中的作用［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，12(5):54-56.

［37］張金娟，張貴林.艾迪注射液對(duì)裸鼠人胃癌移植瘤血管生成的影響［J］.山東醫(yī)藥，2010，50(47):34-35.

［38］蘇偉賢，朱光輝，肖煥擎，等.康萊特對(duì)胃癌細(xì)胞增殖及凋亡能力的影響［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，7(4):89-90.