李 萍 史鎖芳

(南京中醫(yī)藥大學(xué)2007級(jí)本碩連讀生，江蘇 南京 210029)

中藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性哮喘核因子-κB信號(hào)通路影響的研究進(jìn)展※

李 萍 史鎖芳△

(南京中醫(yī)藥大學(xué)2007級(jí)本碩連讀生，江蘇 南京 210029)

哮喘；NF-κB；中藥藥理學(xué)；綜述

核因子-κB (NF-κB)是近年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中報(bào)道較多的核轉(zhuǎn)錄因子，眾多證據(jù)表明NF-κB在炎癥反應(yīng)過程中具有最為廣泛而重要的作用[1]，并且參與幾乎所有細(xì)胞中的炎癥擴(kuò)大及延續(xù)的過程。NF-κB是一種特異的基因調(diào)控蛋白，可調(diào)控炎性細(xì)胞因子以及蛋白酶等多種疾病的發(fā)病過程。哮喘患者的氣道上皮細(xì)胞、痰液及支氣管活檢物中存在過度活化的NF-κB。NF-κB參與多種信號(hào)傳導(dǎo)通路的樞紐環(huán)節(jié)，參與細(xì)胞的增殖、凋亡及炎癥反應(yīng)[2]。哮喘的本質(zhì)是氣道非特異性炎癥，NF-κB與炎癥基因的表達(dá)及調(diào)控有著密切的關(guān)系。NF-κB將導(dǎo)致哮喘患者氣道中炎癥反應(yīng)性因子表達(dá)上調(diào)，炎癥因子的增加會(huì)進(jìn)一步激活NF-κB，使炎癥反應(yīng)不斷擴(kuò)大，形成正反饋調(diào)節(jié)過程[3]。中藥在治療支氣管哮喘方面具有其獨(dú)到的特色與療效，作用緩慢而持久，重在整體調(diào)節(jié)，療效顯著。近年來，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者研究了中藥在哮喘實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袑?duì)NF-κB信號(hào)通路的干預(yù)作用，現(xiàn)綜述如下。

1 中藥復(fù)方

復(fù)方是中醫(yī)藥最具有探討價(jià)值的寶貴財(cái)富，已有不少學(xué)者對(duì)中藥復(fù)方的作用機(jī)制進(jìn)行了細(xì)胞及分子水平上的研究，發(fā)現(xiàn)不少中藥復(fù)方通過對(duì)NF-κB活性的調(diào)節(jié)來治療哮喘。

楊牧祥等[4]觀察咳喘寧對(duì)支氣管哮喘大鼠肺組織NF-κB表達(dá)的影響，用卵蛋白致敏并吸入激發(fā)法制備大鼠支氣管哮喘模型，采用免疫組化法觀察肺組織NF-κB表達(dá)及病理組織學(xué)變化。結(jié)果：與正常組比較，模型組大鼠支氣管管壁和平滑肌厚度、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)以及肺組織NF-κB表達(dá)明顯增加；與模型組比較，各治療組均可顯著降低支氣管管壁和平滑肌厚度、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)以及肺組織NF-κB表達(dá)量；且咳喘寧高劑量組優(yōu)于桂龍咳喘寧組。提示咳喘寧可通過抑制NF-κB的表達(dá)，降低炎癥蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，減少炎性介質(zhì)產(chǎn)生，減輕氣道炎癥。

升降散源自清代楊栗山《傷寒溫疫條辨》，由蟬蛻、白僵蠶、生大黃、姜黃組成，全方苦辛并用，升降同施，共奏升清降濁、宣郁散結(jié)、活血通絡(luò)的功效。黃映紅等[5]用卵清白蛋白激發(fā)小鼠哮喘，然后采用加味升降散進(jìn)行干預(yù)，免疫組織化學(xué)染色方法觀察NF-κB 在小鼠肺組織中的表達(dá)變化。結(jié)果：加味升降散能顯著降低哮喘小鼠氣道壁細(xì)胞內(nèi)NF-κB的表達(dá)，并有效抑制其核轉(zhuǎn)位，提示抑制NF-κB的表達(dá)是加味升降散治療哮喘的重要機(jī)制。

黃艷等[6]發(fā)現(xiàn)柴樸湯預(yù)防性給藥可以減輕豚鼠哮喘發(fā)作的癥狀，其機(jī)可能與抑制氣道上皮的NF-κB活性有關(guān)。旺建偉等[7]研討蘇子降氣湯對(duì)哮喘大鼠NF-κB表達(dá)及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量的影響。結(jié)果：蘇子降氣湯對(duì)NF-κB蛋白表達(dá)有明顯抑制作用，能明顯降低血及肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，改善肺組織形態(tài)學(xué)。說明蘇子降氣湯可能通過下調(diào)NF-κB激活細(xì)胞數(shù)量，降低NF-κB蛋白表達(dá)，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，從而降低支氣管壁嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減少炎癥反應(yīng)。閔廣艷等[8]研究補(bǔ)脾益氣方對(duì)哮喘模型大鼠肺組織NF-κB抑制劑IκB的激酶β(IKKβ)的調(diào)控作用，采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測(cè)肺組織IKKβ的信使核糖核酸(mRNA)表達(dá)水平，采用免疫組化檢測(cè)肺組織IKKβ的蛋白表達(dá)水平。結(jié)果：補(bǔ)脾益氣方組大鼠肺組織IKKβ mRNA 和蛋白的表達(dá)水平明顯降低，補(bǔ)脾益氣方能有效抑制其表達(dá)，證明補(bǔ)脾益氣方能有效抑制IKKβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑。

徐雷等[9]發(fā)現(xiàn)平喘固本合劑可以下調(diào)哮喘模型小鼠氣道組織中NF-κB的表達(dá)，達(dá)到抑制哮喘氣道慢性炎癥及重塑的作用。徐麗[10]認(rèn)為天貝湯能降低支氣管哮喘大鼠肺組織中NF-κB的含量，從而從細(xì)胞因子角度解釋天貝湯對(duì)氣道炎癥的抑制作用。張有花[11]對(duì)清肺滲濕湯治療哮喘的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制進(jìn)行初步探討，證實(shí)了利用清肺滲濕法能有效抑制NF-κB p65的激活并阻止其向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，使其調(diào)控的靶基因不能轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而使相對(duì)應(yīng)的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)合成減少，減輕了局部炎癥反應(yīng)。孟鵬飛[12]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化痰方能降低NF-κB表達(dá)及血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β1)含量，從而能有效緩解慢性哮喘模型大鼠的臨床表現(xiàn)和病理學(xué)改變。楊召川等[13]用中藥二步序貫治療對(duì)哮喘小鼠氣道組織NF-κB系統(tǒng)的影響發(fā)現(xiàn)，二步序貫治療可能通過抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性，進(jìn)而降低轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3(GATA-3)的表達(dá)，降低輔助T細(xì)胞(Th2)類細(xì)胞因子，減輕哮喘小鼠氣道炎癥。

2 單味中藥及中藥制劑

黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的根，味甘，性微溫，含多糖、黃酮、皂苷等化學(xué)物質(zhì)，具有抗疲勞、抗病毒、抗菌、利尿、增強(qiáng)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等功能。莫碧文等[14]將治療組每次誘喘后給予腹腔注射黃芪注射液，療程為2周，用免疫組織化學(xué)染色方法觀察NF-κB在各組中的變化。結(jié)果：哮喘組NF-κB胞核陽性細(xì)胞比例顯著高于正常組(P<0.01)，經(jīng)黃芪注射液干預(yù)后其NF-κB胞核陽性細(xì)胞比例低于哮喘組(P<0.01)，提示黃芪可抑制哮喘豚鼠氣道壁內(nèi)細(xì)胞NF-κB的表達(dá)。

謝瑾玉等[15]觀察淫羊藿和黃芪合劑對(duì)哮喘大鼠前炎癥因子的NF-κB的影響，結(jié)果顯示淫羊藿和黃芪可有效抑制NF-κB的活性，中藥低、中、高劑量組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明在哮喘發(fā)作期和緩解期給予淫羊藿和黃芪，可有效抑制NF-κB的活性，抑制炎癥的發(fā)展。

3 中藥單體

川芎嗪是活血化瘀藥物川芎的提取物，其主要成分是四甲基吡嗪，具有調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥及抗纖維化等多種生物學(xué)作用。陳徑等[16]研究川芎嗪對(duì)哮喘大鼠肺組織中NF-κB表達(dá)的影響。將SD 大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組、激素組和川芎嗪組，每組各10只，用卵蛋白復(fù)制大鼠哮喘模型，免疫組織化學(xué)技術(shù)觀察氣道上皮細(xì)胞NF-κB的表達(dá)。結(jié)果：4組NF-κB細(xì)胞核陽性表達(dá)的細(xì)胞占?xì)獾郎掀ぜ?xì)胞的百分比比較，模型組明顯高于對(duì)照組，川芎嗪組明顯低于模型組，且與激素組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示川芎嗪可有效阻斷肺組織中NF-κB的激活。臨床實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)川芎嗪治療哮喘的作用機(jī)制可能是通過上調(diào)白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平，使NF-κB活性降低，從而抑制氣道炎癥，緩解氣道痙攣，降低氣道高反應(yīng)性，達(dá)到治療哮喘的目的[17]。

雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤的干燥根或根的木質(zhì)部，有祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒等功效，其化學(xué)成分有70余種，主要成分有雷公藤堿、雷公藤甲素、雷公藤多甙等。雷公藤多甙是從中藥雷公藤中提取出來的有效成分，具有很強(qiáng)的抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，臨床上治療哮喘療效顯著[18]。杜強(qiáng)等[19]發(fā)現(xiàn)哮喘大鼠支氣管NF-κB與細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)蛋白表達(dá)比較呈顯著正相關(guān)，提示雷公藤多甙對(duì)于哮喘的治療機(jī)制之一可能通過下調(diào)受NF-κB調(diào)控的ICAM-1表達(dá)，減少肺組織中炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)而實(shí)現(xiàn)。有實(shí)驗(yàn)表明[20]，哮喘大鼠經(jīng)雷公藤多甙治療后，NF-κB明顯降低，提示雷公藤多甙具有抑制哮喘大鼠氣道炎癥和肺纖維化的作用，且小劑量雷公藤多甙亦能產(chǎn)生上述效果。在雷公藤的諸多成分中，雷公藤環(huán)氧二萜內(nèi)酯化合物是其免疫抑制作用的主要成分，其中以雷公藤內(nèi)酯醇的作用最強(qiáng)，其能顯著抑制哮喘豚鼠氣道壁內(nèi)細(xì)胞NF-κB的表達(dá)[21]。林科雄等[22]認(rèn)為雷公藤甲素通過抑制NF-κB的脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)合活性，進(jìn)而抑制IL-5、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)mRNA的轉(zhuǎn)錄，可能是其治療哮喘的機(jī)制之一。張寧等[23]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素通過抑制NF-κB進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮抗哮喘氣道炎癥的作用，但它抑制NF-κB的分子機(jī)制是否與糖皮質(zhì)激素類似有待進(jìn)一步研究。

銀杏葉是我國(guó)名貴中藥銀杏的葉，其提取物的有效藥用成分主要為總黃酮和銀杏內(nèi)酯，具有多種藥理作用。銀杏葉提取物(GbE)是將銀杏葉的有效成分加以分離富集后制成的一種標(biāo)準(zhǔn)制劑，其有效成分為2類：24%的黃酮類和6%的萜內(nèi)酯類。李艷[24]發(fā)現(xiàn)GbE可能通過抑制血小板活化因子引起慢性哮喘小鼠NF-κB活化減少，而NF-κB活化的減少可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白水解酶-9(MMP-9)表達(dá)的降低，從而為治療哮喘提供較新的理論依據(jù)。林益平等[25]通過原位雜交法和免疫組化檢測(cè)哮喘大鼠模型肺組織IKKβ mRNA和NF-κB p65蛋白活性，發(fā)現(xiàn)哮喘組肺組織表達(dá)IKKβ mRNA和NF-κB p65蛋白顯著增強(qiáng)，認(rèn)為GbE能有效抑制哮喘大鼠肺組織表達(dá)IKKβ mRNA和NF-κB p65蛋白的活性，提示GbE能抑制信號(hào)通道IKK/NF-κB的活性，從而減輕氣道炎癥。李國(guó)豪等[26]、雷秀霞等[27]通過探討腫瘤壞死因子(TNF)對(duì)激活NF-κB活性的影響，解析銀杏葉提取物舒血寧注射液在治療哮喘中的分子機(jī)制，認(rèn)為GbE抑制NF-κB激活的基因轉(zhuǎn)錄并不是通過經(jīng)典的拮抗TNF-α誘導(dǎo)的IKK的磷酸化和降解途徑，而是通過干擾其它途徑或采用其它方式來實(shí)現(xiàn)。

白藜蘆醇是一種存在于植物中的多酚類抗生素，1940年首次從毛葉藜蘆的根部提取得到，研究表明白藜蘆醇可減輕哮喘大鼠氣道炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及氣管中血管和平滑肌增生，降低NF-κB和一氧化氮合酶(iNOS)在肺組織中的表達(dá)及血清中一氧化氮(NO)的含量，表明白藜蘆醇可通過抑制NF-κB不和iNOS，降低血清NO含量，減少氣道炎性細(xì)胞的募集，從而減輕氣道炎癥[28]。

王建軍等[29]研究姜黃素對(duì)哮喘大鼠NF-κB的影響，免疫組化發(fā)現(xiàn)哮喘模型組肺組織NF-κB的核著色最強(qiáng)，姜黃組較弱，而正常對(duì)照組只有微弱表達(dá)。姜黃素可抑制哮喘氣道炎癥，可能與抑制肺組織NF-κB蛋白的活性有關(guān)。

杜強(qiáng)[30]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可在一定程度上抑制哮喘模型小鼠的氣道炎癥，氣道高反應(yīng)性和氣道重塑，這種抑制作用可能與抑制TGF-β1、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)有關(guān)；進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，黃芪甲苷能夠升高胞漿NF-κB的抑制蛋白的水平，抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)錄，而NF-κB對(duì)TSLP基因具有重要的調(diào)控作用，但黃芪甲苷對(duì)TSLP的基因表達(dá)沒有抑制作用。

辛夷揮發(fā)油是辛夷主要有效成分之一，李寅超[31]通過研究其抗過敏性哮喘氣道炎癥的作用及機(jī)制發(fā)現(xiàn)，辛夷揮發(fā)油可抑制哮喘氣道炎癥中NF-κB的活化，從而抑制黏附分子、趨化因子、細(xì)胞因子以及炎癥相關(guān)酶蛋白等的基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，進(jìn)一步抑制各類炎癥因子、炎癥介質(zhì)等的分泌與釋放，是發(fā)揮其抑制哮喘氣道炎癥作用的中心環(huán)節(jié)。

小結(jié)在支氣管哮喘發(fā)病中，NF-κB及其信號(hào)傳導(dǎo)通路扮演著重要角色，因此深入研究NF-κB及其信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)哮喘發(fā)作的確切影響機(jī)制意義重大。從目前研究看，大多集中在探討中醫(yī)藥對(duì)其單一的作用環(huán)節(jié)，而哮喘發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，往往存在著多種炎癥因子的變化和多種信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變，NF-κB及其信號(hào)傳導(dǎo)通路到底是如何在哮喘發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮作用還有待闡明，而且與其它細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)以及其它信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)系和作用的確切機(jī)制尚未完全揭示，中醫(yī)藥在促炎細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)、誘喘信號(hào)傳導(dǎo)通路方面的作用途徑尚不明確，因此，對(duì)上述關(guān)鍵問題的探索和闡明，將是今后需要努力的方向。相應(yīng)通過進(jìn)一步努力，對(duì)深入闡明哮喘發(fā)病機(jī)制，對(duì)揭示中藥平喘機(jī)制及新型平喘中藥的研發(fā)具有積極的推動(dòng)作用。

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(本文編輯：李珊珊)

※ 項(xiàng)目來源：江蘇省“六大人才高峰”第六批高層次人才資助項(xiàng)目(編號(hào)：2009036)

△ 通訊作者：南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 210029

作者介紹：李萍(1989—)，女，碩士研究生在讀，學(xué)士。研究方向:中醫(yī)藥治療肺系疾病。

R562.25；R285.5

A

1002-2619(2014)06-0933-04

2013-10-10)