安榮，丁維俊，韓佩玉

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075；2.西南民族大學(xué)，四川 成都 610041)

“腦-腸-菌”軸在腸易激綜合征發(fā)病中的作用

安榮1，丁維俊1，韓佩玉2

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075；2.西南民族大學(xué)，四川 成都 610041)

腸易激綜合征(IBS)的發(fā)病涉及腸道動力障礙、內(nèi)臟感覺過敏、腸道炎癥和免疫反應(yīng)、精神心理因素等。近年來，腦-腸-菌軸(BGMA)在IBS發(fā)病中的作用引起重視，上述的發(fā)病因素均可通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控方式整合到腦-腸-菌互動框架中進行描述，而且腸道菌群在IBS疾患進程中扮演重要角色。本文從BGMA的組成及其異常在IBS發(fā)病中的作用做一綜述。

腸易激綜合征；“腦-腸-菌”軸；神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控

腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome，IBS)是一種臨床常見功能性腸病，患者表現(xiàn)為持續(xù)或間歇發(fā)作的腹痛、腹脹、排便行為和大便性狀異常，而沒有胃腸道結(jié)構(gòu)改變和生化異常。IBS也是一種心身疾病，又稱為腸神經(jīng)官能癥，42%～61%的患者存在心理障礙，常表現(xiàn)為驚恐、廣泛性焦慮、情緒低落和軀體障礙。據(jù)報道我國IBS發(fā)病率為5%～12%[1]，歐美地區(qū)為10%～20%[2-3]。其發(fā)病原因復(fù)雜，可能涉及腸道動力障礙、內(nèi)臟感覺過敏、腸道炎癥和免疫反應(yīng)、精神心理因素等。以往多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腦腸軸調(diào)控紊亂是IBS的重要病理基礎(chǔ)。近年發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的重要病理生理作用及其與腦腸軸交互關(guān)系得到重視，故提出了“腦-腸-菌”軸(Brain-gut-enteric microbiota axis，BGMA)概念[4-5]。本文將從“腦-腸-菌”軸探討腸易激綜合征的發(fā)病機制。

1 “腦-腸-菌”軸的基本結(jié)構(gòu)

BGMA基本構(gòu)成是：中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(Autonomic nervous system，ANS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(Enteric nervous system，ENS)、相關(guān)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)、腸道菌群。胃腸道受到CNS、ANS和ENS三個層次的神經(jīng)調(diào)控。CNS是胃腸道功能調(diào)控的高級神經(jīng)中樞，主要分布于大腦的軀體感覺皮層、扣帶前回皮質(zhì)、腦島以及中腦、脊髓，能夠接收內(nèi)外環(huán)境變化時傳入的各種刺激，整合后通過ANS和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)將其調(diào)控信息傳遞給ENS或直接作用于胃腸道效應(yīng)細(xì)胞，從而對胃腸平滑肌、腺體、血管起調(diào)節(jié)作用。ANS是CNS與ENS的橋梁，ANS通過交感、副交感傳入和傳出神經(jīng)元的交通協(xié)調(diào)腦、腸神經(jīng)，影響胃腸道功能。ENS主要包括肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢兩大類，前者主要分布于縱行肌和環(huán)行肌之間，興奮性神經(jīng)元分泌乙酰膽堿(Ach)、P物質(zhì)，抑制性神經(jīng)元分泌血管活性腸肽(VIP)、一氧化氮(NO)，主要協(xié)調(diào)腸道平滑肌的運動；而黏膜下神經(jīng)叢運動神經(jīng)元主要釋放Ach和VIP，調(diào)控腸道黏膜感覺、分泌和吸收。ENS接受CNS的調(diào)控，同時也具有獨立的整合和處理信息的功能。胃腸道腺體、免疫細(xì)胞在以上神經(jīng)調(diào)控作用下分泌胃腸激素、細(xì)胞因子，改變腸道環(huán)境，致使腸道菌群組成及功能變化。腸道菌群變化通過多種方式反過來影響神經(jīng)系統(tǒng)和腸功能的改變，所以腸道菌群和腦腸軸存在密不可分的交互調(diào)控關(guān)系，形成BGMA的概念。BGMA各部分相互作用，通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控構(gòu)成復(fù)雜的反饋性網(wǎng)絡(luò)，整合與協(xié)同胃腸道生理功能與病理過程。

2 IBS與神經(jīng)系統(tǒng)異常

2.1 IBS與CNS異常IBS病理生理學(xué)機制可能涉及CNS作用的失調(diào)[6]。利用功能性磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術(shù)證明IBS患者CNS異常與胃腸道運動調(diào)節(jié)的關(guān)系：IBS患者常有扣帶前回皮質(zhì)(ACC)背側(cè)亞區(qū)的活化，該區(qū)參與感覺傳入認(rèn)識過程，其激活引起內(nèi)臟和軀體痛的主觀不愉快感覺；直腸擴張時IBS患者額前皮質(zhì)、右腦島皮質(zhì)和右側(cè)丘腦磁共振信號強度變化較正常人顯著增大，但ACC未發(fā)現(xiàn)明顯改變[7]。這些區(qū)域?qū)?nèi)臟感覺刺激的異常反應(yīng)可能導(dǎo)致腸道動力失調(diào)，從而產(chǎn)生IBS癥狀。有研究推斷[8]皮質(zhì)-邊緣抑制系統(tǒng)受損很可能與患者出現(xiàn)焦慮及內(nèi)臟高敏性癥狀有關(guān)，焦慮等異常情緒會引起CNS“喚起”環(huán)路過度反應(yīng)，同時使皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)的抑制作用不能正常激活，長期CNS相關(guān)區(qū)域的異常調(diào)節(jié)很可能是IBS促發(fā)因素之一。這些研究結(jié)果表明CNS出現(xiàn)異常在IBS發(fā)病的重要作用。

2.2 IBS與ANS異常研究表明，IBS患者的ANS異常，其交感神經(jīng)活動增強而副交感活動減弱。鄒細(xì)巖等[9]認(rèn)為，IBS患者存在心率異常，主要因為迷走神經(jīng)活動增強，交感神經(jīng)活動代償性增強，所以IBS患者存在ANS功能失調(diào)。迷走、交感神經(jīng)活動變化造成結(jié)腸運動波幅和頻率的增加或減弱，影響腸道內(nèi)分泌功能，對引起腹瀉和便秘起著重要作用。王軍等[10]認(rèn)為，焦慮評分與左側(cè)屏狀核及島葉血流呈負(fù)相關(guān)；抑郁評分與左側(cè)屏狀核、豆?fàn)詈思坝覀?cè)直回、鉤回血流灌注呈負(fù)相關(guān)，與左側(cè)楔葉及枕上回、右側(cè)緣上回及頂下小葉、兩側(cè)楔前葉血流呈正相關(guān)，認(rèn)為IBS發(fā)病機制可能由于抑郁、焦慮等心理因素通過大腦局部血流變化影響ANS敏感性，造成腦腸菌軸調(diào)控功能紊亂，出現(xiàn)IBS癥狀。

2.3 IBS與HPA軸異常HPA軸是高級中樞通過神經(jīng)-內(nèi)分泌方式調(diào)控全身各部分的重要通路，特別在心身疾病調(diào)控中起重要作用。有研究表明IBS患者在應(yīng)激情況下HPA軸分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)明顯降低[11]，但ACTH對腎上腺皮質(zhì)敏感性增強，皮質(zhì)酮(CORT)明顯增加，而且CORT水平和焦慮程度呈正相關(guān)。CORT定向輸送激活情緒相關(guān)核團杏仁核，增強了焦慮行為引起的內(nèi)臟敏感性，降低了內(nèi)臟細(xì)胞的疼痛閾值，引起胃腸道的腹痛、腹瀉應(yīng)激反應(yīng)。

2.4 IBS與ENS異常ENS因其功能可獨立于CNS，調(diào)控腸道功能，又稱為“腸小腦”。IBS患者ENS在CNS異常情況下通過ANS作用，使其釋放神經(jīng)遞質(zhì)改變，影響腸道功能。如ENS釋放P物質(zhì)增加，刺激胃腸平滑肌運動，增強胃腸蠕動，P物質(zhì)并且與痛覺傳遞有關(guān)，引起痛覺過敏。此外，ENS的內(nèi)在初級感覺神經(jīng)元參與內(nèi)臟感覺的調(diào)節(jié)，而內(nèi)臟感覺的上傳主要通過外在感覺神經(jīng)元完成。內(nèi)在初級神經(jīng)元對低閾值非傷害性刺激產(chǎn)生感覺，但不上傳。當(dāng)胃腸道內(nèi)環(huán)境改變時，內(nèi)在初級感覺神經(jīng)元可被修飾，產(chǎn)生強烈的感覺信號，并向上傳，使機體產(chǎn)生不適感，所以腸神經(jīng)叢初級神經(jīng)元的激活是IBS內(nèi)臟高敏感機制之一。ENS還可接受腸道信號刺激直接改變腸黏膜血流量、腸上皮通透性、黏膜細(xì)胞增殖等。

3 IBS與胃腸道異常

3.1 IBS與胃腸道免疫功能異常IBS發(fā)病與免疫系統(tǒng)調(diào)控失調(diào)有著密切關(guān)系。IBS患者體液免疫改變特別是IgA相對升高，腸黏膜CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞增加，結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞(MC)增多。MC是一種既有免疫活性，又能分泌多種生物活性物質(zhì)的免疫細(xì)胞，作為腸道主要抗原感受器，參與腸道黏膜免疫調(diào)節(jié)。有報道認(rèn)為IBS患者腸黏膜MC的數(shù)量和(或)MC活化程度增加，且活化的MC釋放生物活性物質(zhì)，并啟動新介質(zhì)合成，是IBS發(fā)作的重要因素[12]。Lee等[13]研究表明感染后IBS腸道MC及黏膜固有層的T淋巴細(xì)胞均明顯增多。還發(fā)現(xiàn)IBS患者在慢性應(yīng)激如細(xì)菌抗原、過敏反應(yīng)、腸MC激活及相關(guān)因子刺激下腸道黏膜屏障損傷，造成腸黏膜通透性增高。Barbara等[14]證實IBS患者結(jié)腸活檢中存在細(xì)胞旁路通透性升高及類胰蛋白酶、組胺、前列腺素E2遞質(zhì)的釋放增加。炎癥免疫因子通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控影響胃腸道動力、感覺和腸道黏膜通透性，引起IBS癥狀。

3.2 IBS與胃腸道內(nèi)分泌功能異常目前發(fā)現(xiàn)腸道黏膜有40多種內(nèi)分泌細(xì)胞，其中嗜鉻細(xì)胞(EC)是腸道最常見的，主要功能是分泌胃腸激素如促胰液素、膽囊收縮素等，還可分泌細(xì)胞因子如五羥色胺(5-HT)、P物質(zhì)等。虞功清等[15]利用電子顯微鏡觀察到IBS患者結(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞特別是EC增多，且細(xì)胞內(nèi)有大量分泌顆粒、空泡、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這表明腸道黏膜細(xì)胞處在功能活躍和分泌旺盛狀態(tài)。生理狀態(tài)下，EC受ANS、ENS的調(diào)節(jié)分泌適量5-HT，維持胃腸道正常運動和分泌。很多研究發(fā)現(xiàn)IBS患者腸道ES增多，釋放過量的5-HT，造成腸道功能活躍，持續(xù)或反復(fù)的腸道功能活躍狀態(tài)可能是IBS發(fā)病及慢性病程的重要原因之一。腸黏膜EC還通過免疫機制與MC等免疫細(xì)胞參與IBS的發(fā)病。

3.3 IBS與腦腸軸異常腦腸軸是神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸道調(diào)控的通路，是通過腦腸肽實現(xiàn)的。腦腸肽是由肽能神經(jīng)元、腸道內(nèi)分泌細(xì)胞共同分泌的調(diào)節(jié)肽，調(diào)節(jié)胃腸運動、分泌功能的平衡。研究較多的有5-HT、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRF)、血管活性腸肽(VIP)、辣根受體1(VR1)、P物質(zhì)等。IBS患者胃腸道功能變化由于腦腸軸腦腸肽調(diào)節(jié)紊亂造成的。

3.3.1 5-HT是一種廣泛存在于CNS、ENS、腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞的重要神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥介質(zhì)。當(dāng)腸黏膜受感染、擴張刺激時，5-HT釋放增多，作用于5-HT1受體可使IBS患者肛管靜息壓增高、敏感性降低；作用于5-HT2、5-HT3受體，可激活和維持ENS興奮性，刺激內(nèi)臟感覺，介導(dǎo)ENS向CNS的傳遞。作用于5-HT4受體，加快腸平滑肌收縮，加強腸蠕動。中樞5-HT影響精神、行為和內(nèi)臟痛閾。

3.3.2 CRF是重要的神經(jīng)內(nèi)分泌肽，在應(yīng)激刺激下大腦邊緣系統(tǒng)激活，下丘腦釋放CRF增多。在IBS患者HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)紊亂，CRF持續(xù)升高，與腸道CRF1、CRF2受體結(jié)合，使結(jié)腸運動加快，直腸敏感性提高[16]；與大腦CRF1受體結(jié)合，誘發(fā)結(jié)腸運動和高敏感性，造成焦慮、抑郁情感障礙持續(xù)；與ENS上的CRF1受體結(jié)合，結(jié)腸收縮增強，引起腹痛、腹瀉，同時腸分泌黏液、離子、水增多，加重腹瀉。

3.3.3 VR1是一種多型信號探測器和多種疼痛刺激整合器，在內(nèi)臟痛起重要作用，與腹痛呈正相關(guān)，在神經(jīng)和消化系統(tǒng)廣泛存在。有研究發(fā)現(xiàn)IBS患者直腸黏膜和黏膜下層VR1陽性神經(jīng)元數(shù)量增加，熱刺激、擴張刺激敏感性增強，推斷VR1在IBS發(fā)病及內(nèi)臟痛覺過敏產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用[17]。

3.3.4 P物質(zhì)最早發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)肽，屬于速激肽家族，廣泛分布于中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)。SP與平滑肌上神經(jīng)肽2(NK2)受體結(jié)合后可激活膽堿能神經(jīng)元及5-HT神經(jīng)元，使結(jié)腸運動增強，排便次數(shù)增加;同時SP還可刺激黏膜下分泌神經(jīng)元，促進腸道水、電解質(zhì)分泌；在炎性疼痛時SP還可增強炎性刺激傳入外周作用。

4 IBS與腸道菌群異常

4.1 腸道菌群在IBS疾患進程中扮演重要角色IBS患者腸道菌群變異[18]、感染后IBS發(fā)病[19]、患者常合并小腸細(xì)菌過度生長及抗菌免疫功能亢進[20]等，均提示腸道菌群異常是IBS的重要病因與其病理結(jié)果。腸道菌群采用多種方式影響神經(jīng)系統(tǒng)。

4.1.1 合成影響宿主神經(jīng)系統(tǒng)的各種遞質(zhì)，調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)功能腸道菌群可合成Putrescine、Spermidine等，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能與應(yīng)激反應(yīng)[20]；影響NO、CO、H2S等信號分子的合成，調(diào)控腸神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[21]。如口服嬰兒雙歧桿菌可誘導(dǎo)大鼠神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5-HT血漿濃度升高[22]。

4.1.2 腸道感染和炎癥過程多方面影響腦功能和行為特定病原體的腸道定植可興奮特定腸神經(jīng)元，對宿主認(rèn)知、情緒、行為等產(chǎn)生影響。如狂犬病毒感染引起恐水癥[23]，結(jié)核桿菌感染引起輕度抑郁與焦慮[22]，幽門螺桿菌慢性感染引起小鼠攝食行為異常、焦慮樣行為增加[18]。

4.1.3 調(diào)控信號分子分泌，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能IBS患者腸道菌群中Lactobacillus菌含量高于健康對照；其含量越高，IBS癥狀與負(fù)面情緒越明顯。提示腸道菌群影響腸道神經(jīng)、運動與免疫系統(tǒng)，以及這些系統(tǒng)與高級神經(jīng)中樞的信息交流。厭氧菌合成的短鏈脂肪酸可促進大腦皮層腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)合成增強，誘導(dǎo)抗抑郁效應(yīng)[20]。腸道菌群對經(jīng)由膽汁分泌的無活性藥物進行活化，增加了雌激素、洋地黃苷、消炎痛及嗎啡的半衰期[20]。

4.1.4 腸道菌群可直接與神經(jīng)系統(tǒng)交流Bravo等[24]發(fā)現(xiàn)腸固有層嗜鉻細(xì)胞是重要的神經(jīng)系統(tǒng)與腸道菌群雙向信號傳遞與調(diào)控者，在疼痛與免疫應(yīng)答調(diào)控、情緒穩(wěn)定控制等方面有重要作用。Rousseaux等[25]報道乳桿菌可誘導(dǎo)阿片肽和大麻受體在腸上皮細(xì)胞的表達，產(chǎn)生嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用。小鼠口服一種病原菌數(shù)小時后，焦慮行為增加，10～30 d后產(chǎn)生應(yīng)激誘導(dǎo)的記憶功能障礙[26]。

4.2 神經(jīng)系統(tǒng)通過多種途徑對腸道菌群進行調(diào)控

4.2.1 通過調(diào)控固有層靶細(xì)胞向腸腔釋放信號分子，直接或間接調(diào)控腸道菌群神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)，可刺激大腸桿菌生長與黏膜吸附，引起菌群失調(diào)[27]。神經(jīng)系統(tǒng)也通過改變腸道蠕動性、通透性而改變菌群生存環(huán)境，間接調(diào)控腸道菌群構(gòu)成與功能[18]。

4.2.2 應(yīng)激反應(yīng)改變腸道菌群長期社會心理應(yīng)激狀態(tài)下的人群被報道大腸桿菌過度生長，有助于腸道寄居菌向腸壁內(nèi)移位[28-29]。

4.2.3 行為異常影響腸道菌群雖然機制不清，但行為異常如精神分裂癥、抑郁癥、注意力缺陷等已有大量報道腸道菌群的異常改變[30]。

4.2.4 通過調(diào)控免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)，間接調(diào)整腸道菌群IBS患者腸神經(jīng)元5-HT合成、釋放與再吸收均出現(xiàn)異常：腹瀉型IBS異常增高的5-HT可造成胃腸道運動增強效應(yīng)，引起腹瀉；便秘型IBS異常低下的5-HT是引起便秘的重要原因。

5 結(jié)語

綜上所述，IBS作為常見的消化系統(tǒng)功能性疾病，其病因復(fù)雜，以往認(rèn)為腦腸互動調(diào)控紊亂是IBS的重要病理基礎(chǔ)，但近年發(fā)現(xiàn)腸道菌群與腦腸軸具有密不可分的交互調(diào)控關(guān)系。IBS患者腸道菌群異常引起腸功能改變，腸道功能改變又反過來影響腸道菌群生存環(huán)境，導(dǎo)致菌群進一步失調(diào)。該惡性循環(huán)進一步引起神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌與行為改變，造成IBS癥狀與神經(jīng)精神癥狀同步出現(xiàn)與惡化。可見，腦-腸-菌互動異常通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控造成惡性循環(huán)，在IBS的發(fā)病中起到重要病理基礎(chǔ)作用。BGMA概念的提出，革新了對腸道生理病理生物學(xué)基礎(chǔ)的認(rèn)識，為IBS等功能性胃腸病的防治提供了新思路。

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Role of brain-gut-enteric microbiota axis in pathogenesis of irritable bowel syndrome.

AN Rong1.DING

Wei-jun1,HAN Pei-yu2.
1.School of Basic Medicine,Chengdu University of Tradition Chinese Medicine,Chengdu 610075,Sichuan,CHINA;2.Southwest University for Nationalities,Chengdu,610041,Sichuan,CHINA

The mechanism of irritable bowel syndrome(IBS)relates to a lot of factors,such as abnormal intestinal motility,visceral hypersensitivity,intestinal infection and immunoreactions,psychological factors.In recent years,the role of brain-gut-enteric microbiota axis(BGMA)in pathogenesis of IBS has caused concern,and the risk factors mentioned above can be illuminated in the framework of brain-gut-microbe interaction through neuro-immuno-endocrine network,and intestinal flora plays an important role in the process of IBS disorders.In this article,the author reviews the composition of the BGMAand the role of BGMAabnormalities in the pathogenesis of IBS.

Irritable bowel syndrome;Brain-gut-enteric microbiota axis;Neuro-immuno-endocrine network

R442.8

A

1003—6350（2014）17—2569—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.01003

2014-01-22)

丁維俊。E-mail：dingwj123@163.com