石 億，于 浩,辛懷麗

膽囊癌是膽道系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，占消化系統(tǒng)腫瘤的第五位，惡性程度高，早期不易發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)多屬中晚期或進展期，預后差，5年總存活率<15%[1]。近年來，隨著對膽囊癌轉移方式及生物學行為的研究，現(xiàn)代外科手術技術的進展及放、化療方案的改進，使得手術切除率和5年生存時間明顯提高[2-5]?，F(xiàn)就國內外在膽囊癌綜合治療方面的相關進展予以綜述。

1 轉移途徑

膽囊癌除血行轉移、直接浸潤、種植轉移外，淋巴轉移是其最常見的轉移方式，而淋巴結的轉移方式在很大程度上決定了膽囊癌的手術方式及預后。關于膽囊癌的淋巴轉移途徑文獻上的觀點并不一致?；诮馄蕦W的觀察，膽囊的淋巴回流有三條途徑：(1)膽囊-胰十二指腸胰后途徑：從肝十二指腸韌帶右側降至胰頭后方；(2)膽囊-腹腔動脈途徑：經肝十二指腸韌帶走向左側至肝總動脈周圍而到腹腔干周圍；(3)膽囊-腸系膜上動脈途徑：從肝十二指腸韌帶的內在淋巴引流至胰腺后腸系膜上動脈周圍淋巴結。因此，在中晚期膽囊癌患者中行廣泛的淋巴結清掃，達到治愈性切除的難度較大。

按照淋巴回流途徑，對膽囊癌的淋巴結分站，曾有不同的方法。其中國際抗癌聯(lián)盟提出：膽囊頸淋巴結及膽總管周圍淋巴結為第一站(N1)，其余淋巴結為第二站(N2)[6]。而日本膽道外科協(xié)會提出了自己的分站方法：膽囊頸淋巴結及膽總管周圍淋巴結為第一站(n1)；胰十二指腸上后淋巴結、肝總動脈旁淋巴結和門靜脈后方淋巴結為第二站(n2)；腹主動脈旁淋巴結、腸系膜上動脈淋巴結核腹腔干淋巴結為第三站(n3)；其余為第四站(n4)[7]。日本膽道外科協(xié)會的淋巴結分站更有利于判斷預后，較國際抗癌聯(lián)盟的分站方法更為合理和細化。目前，多數(shù)專家認為n1和n2站淋巴結轉移可獲得根治性手術，n3和n4站淋巴結轉移一般不建議行膽囊癌擴大根治術[6]。故建議術中應對可疑的淋巴結行快速病理活檢，以避免不必要的手術切除[7-8]。

近年在對膽囊癌轉移途徑的方面，沿神經周圍浸潤轉移也得到了足夠的重視。有學者認為，在膽道腫瘤的轉移途徑中，沿神經周圍浸潤轉移可能某些時候更早于淋巴結轉移，因此強調在手術清掃過程中注意沿神經的清掃[9-10]。膽囊癌浸潤肝十二指腸韌帶結締組織后，常侵及神經周圍，因此在膽囊癌手術過程中建議將肝動脈神經叢連同淋巴結、纖維組織一并切除。

2 臨床分期

膽囊癌的臨床分期與預后密切相關，對治療有重要指導意義。目前尚無統(tǒng)一的臨床分期標準，現(xiàn)臨床常用的膽囊癌分期標準以Nevin為主。其中Nevin臨床病理分期為：I期腫瘤局限于粘膜層；II期腫瘤侵犯粘膜層和肌層；III期腫瘤侵犯粘膜層、肌層和漿膜下層；IV期腫瘤侵犯漿膜層及有膽囊淋巴結轉移；V期腫瘤直接侵犯肝臟或有肝臟轉移或遠處轉移[11]。該分期簡單明了，對臨床有一定的指導作用，但對全面衡量病情、確定治療策略及評估預后等方面仍有所欠缺。

1995年國際抗癌聯(lián)盟公布了膽囊癌TNM分期標準：Tis原位癌；T1a腫瘤侵犯黏膜固有層；T1b腫瘤侵犯肌肉層；T2腫瘤侵犯肌層外周結締組織，但未超出漿膜層或侵入肝實質；T3腫瘤穿透漿膜(臟層腹膜)和/或直接侵犯肝臟和/或一個鄰近肝外器官或組織結構；T4腫瘤侵犯主要門靜脈或肝動脈，或侵犯≥2鄰近肝外器官或組織結構。美國癌癥聯(lián)盟對膽囊癌的TMN分期進行了進一步的補充改進，目前該方法已成為國際上統(tǒng)一認定的分期標準[12-13]。

3 手術方式

目前手術治療仍然是公認的膽囊癌患者獲得治愈并長期生存的唯一方法[14]，即使是進展期患者，除轉移超過腹主動脈旁淋巴結或遠處轉移者，均應積極行手術治療。而手術方式的選擇及術后療效取決于TMN分期和腫瘤的生物學特性。

膽囊癌的手術方式可分為：(1)單純膽囊切除術；(2)膽囊癌標準根治性切除術，包括全膽囊切除+膽囊床附近2 cm以上的肝臟組織切除+區(qū)域淋巴結、神經及結締組織清掃(即肝十二指腸韌帶血管“骨骼化”，十二指腸降段后、胰頭后、肝總動脈旁淋巴結)；(3)膽囊癌擴大根治切除術，即在膽囊癌根治術的基礎上加行肝外膽管切除在建、擴大的肝右葉切除、胰頭十二指腸切除及右半結腸切除術等，但肝臟切除的多少及是否行胰十二指腸切除仍存在爭議；(4)姑息性手術包括姑息性膽囊切除術、膽腸吻合術、內鏡下支架植入術、經皮肝穿刺膽管置管引流術等。

3.1早期膽囊癌 早期膽囊癌是指TNM分期為T1或Nevin分期中Ⅰ、Ⅱ期的患者，手術效果好。目前，單純膽囊切除術適應于絕大部分T1a期內的患者，但當T1a期的膽囊癌位于膽囊頸或膽囊管時，由于鄰近膽囊三角，可較早發(fā)生轉移，應同時行肝十二指腸韌帶清掃。對于T1b期的膽囊癌需擴大手術范圍，T1b期行單純性膽囊切除的術后復發(fā)率可達30%～60%，而根治術膽囊切除術可使得復發(fā)率降至10%以下[15]。

3.2進展期膽囊癌 進展期膽囊癌為腫瘤侵犯膽囊肌層以外或已發(fā)生遠處轉移，手術切除率低，預后差。對于T2、T3期膽囊癌一般均建議行膽囊癌根治性切除，但因T3期膽囊癌的淋巴轉移率較高，故根治性切除的范圍應包括膽囊、肝右葉及區(qū)域淋巴，如果鄰近臟器受累如胃、十二指腸、胰腺等，也可一并切除。但當出現(xiàn)腹主動脈旁淋巴結轉移時，可被認為是遠處轉移，不宜行根治性手術，故具體手術方式應根據(jù)其占據(jù)部位、肝臟直接浸潤、肝十二指腸韌帶浸潤、淋巴結轉移等進展情況采取相應不同的手術方法。由于膽囊癌就診時大多病情較晚，因此根治的徹底性成為獲得長期生存的先決條件。目前，國內外學者多主張對局部浸潤的進展期膽囊癌行根治性切除或擴大根治性術[16-17]。Wakai等[18]學者對進展期膽囊癌病患行部分肝段切除加胰十二指腸切除和擴大的淋巴結清掃，術后患者平均生存時間均有提高，表明擴大根治手術能夠在一定程度上提高患者的術后生存時間，但仍需詢證醫(yī)學進一步論證。

膽囊癌擴大根治術雖然能夠提高部分患者的生存率，但其操作困難，并發(fā)癥多，手術風險大，因此必需對病人的全身情況進行綜合評價，不可盲目追求治愈率切除而不考慮全身耐受情況。擴大根治的難度并非在于局部的某個臟器的切除，而在于淋巴結清掃的徹底性，因此對有遠處淋巴結轉移的病患，手術的意義不大。因此，良好的術前檢查評估、術中判斷的及時修正及術中淋巴結快速冰凍活檢對術式的選擇起到積極的指導作用。

3.3晚期膽囊癌的姑息性手術 對于晚期膽囊癌是否行手術治療及手術的具體方式，學術界看法不一。對于晚期膽囊癌伴梗阻性黃疸或廣泛轉移而無法根治者，應行姑息性手術，以降低圍手術期的病死率。手術方式主要有采取梗阻近端內引流(如膽腸吻合術)，以解除梗阻，延長生存時間。若癌腫浸犯肝門部時，膽腸吻合術不易進行，可行架橋內引流術，亦可行內鏡下支架植入術。內鏡下支架植入術無需手術，創(chuàng)傷小，但若腫瘤進展超出支架，有引起支架阻塞的風險，故長期療效不如內引流術。對于預測生存期短，不能耐受手術的患者，經皮肝穿刺膽管置管引流術也可作為解除梗阻的方法[19]。

4 輔助治療

隨著生物醫(yī)藥技術的發(fā)展，雖然膽囊癌對放、化療等輔助療法均不敏感，但對不能行手術的中晚期膽囊癌患者行輔助治療，仍可達到提高患者生存質量，延長生存時間的目的[20]，但其具體的療效仍有一定爭議。

4.1化學治療 膽囊癌對化療相對不敏感，除吉西他濱、希羅達、5-氟尿嘧啶外，其他化療藥物的敏感性均較低，故目前臨床仍沒有標準、有效的化療方案。目前，膽囊癌化療主要包括基于5-氟尿嘧啶、基于鹽酸吉西他濱等方案，而基于細胞周期調控系統(tǒng)的化療敏感性研究成為熱點，即生長抑素可使癌細胞停滯于細胞DNA合成期，提高癌細胞對表阿霉素的化療敏感性，從而針對膽囊癌的生長抑素、表阿霉素所組成化療敏感性的方案應用于臨床[21]。上海交通大學醫(yī)學院聯(lián)合全國多家醫(yī)院采用生長抑素+表阿霉素+5-氟尿嘧啶，借此了解此種新方案的有效性和安全性，但具體療效有待長期的隨訪結果總結。目前有關各種化療方案的研究多屬于小樣本回顧性研究和Ⅱ期臨床試驗，仍缺乏大型、多中心、前瞻性的臨床試驗來證實各種方案對患者生存率和生活質量的影響。

4.2放射治療 放射治療無論作為輔助治療還是姑息治療，均能在一定程度上提高膽囊癌患者的生存率，尤其適用于病變局限于無遠處轉移的非根治性手術，特別是腫瘤切除后鏡下有殘留的患者。放療的劑量一般在根治性手術患者為50 Gy，非根治性手術為60～65 Gy。但Aretxabala等[22]認為聯(lián)合放療不但不能提高患者的生存率，還會導致一些患者失去手術的機會，故膽囊癌的放療仍需要進一步有權威性的大宗病例研究。

4.3靶向治療 近年來，有研究表明膽囊癌的發(fā)生和發(fā)展與表皮生長因子受體有關[23]，促使了對表皮生長因子拮抗劑在膽道系統(tǒng)腫瘤應用上的研究。Kiguchi等[24]通過動物實驗研究顯示選擇表皮生長因子受體和cerbB-2作為靶點的藥物可明顯提高生存率。此外，還有運用血管內皮生長因子抗體貝伐單抗和多激酶抗體治療膽道惡性腫瘤的報道，雖然有一定療效，但確切效果有待進一步驗證[14]。目前生物靶向治療尚處于起步階段，還沒有成熟的藥物可用于臨床，真正實現(xiàn)臨床應用還需要對膽囊癌的癌變機制進行進一步的探討，也需要大量、多中心的臨床研究。

綜上所述，以手術為主的治療仍是治愈膽囊癌的唯一有效方法，手術方式應根據(jù)患者的情況個體化選擇，但早期診斷比較困難，近期研究表明，超聲對膽囊癌的診斷要優(yōu)于CT掃描[25]。輔助治療是增加膽囊癌手術療效和提高非手術患者生存時間的重要手段，但其中放化療的價值還有待探討，生物靶向療法仍有許多難題尚未攻克。因此，只有早期診斷，積極探索有效的藥物，完善手術技能，并多種方式聯(lián)合應用，才能進一步提高膽囊癌的治療效果[26]。

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