潘 麗，王蓓蓓，朱月皓

腫瘤血管生成擬態(tài)作用及其靶向治療藥物研究現(xiàn)狀

潘 麗1，王蓓蓓2，朱月皓1

腫瘤;血管生成擬態(tài);靶向治療;藥物

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移需要新生血管形成以獲取血供。目前面市的抗血管生成藥物主要針對(duì)的是以?xún)?nèi)皮細(xì)胞為靶向的抗腫瘤藥物。然而，在腫瘤的臨床治療中該類(lèi)分子靶向抑制劑對(duì)腫瘤的作用不理想。近年發(fā)現(xiàn)于高侵襲性腫瘤中的血管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry，VM)，是一種與經(jīng)典腫瘤血管生成完全不同的腫瘤微循環(huán)模式，VM的發(fā)現(xiàn)有助于解釋以抑制腫瘤血管生成為主要作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物療效不佳的原因［1］。本文就腫瘤VM相關(guān)的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)及其靶向治療藥物研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 腫瘤VM形成的可能機(jī)制

VM于1999年被Maniotis等在研究腫瘤微循環(huán)時(shí)發(fā)現(xiàn)，繼后很多惡性腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了VM的存在。在Hess等提出的VM形成調(diào)控模型中，上皮細(xì)胞激酶(EphA2)，血管上皮鈣黏附素(VE-cadherin)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等多種因子與VM形成相關(guān)，這一實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷玫搅艘幌盗醒芯拷Y(jié)果的支持。許多研究還證實(shí)，VM在多種腫瘤中存在，VM形成機(jī)制遠(yuǎn)比模型復(fù)雜，其信號(hào)傳導(dǎo)途徑有眾多相關(guān)因子的參與，VM不僅是侵襲性腫瘤獲取血供的一種方式，而且與惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，抗VM治療或?qū)⒊蔀槟[瘤治療的新靶向，EphA2、VE-cadherin、MMP等或許是VM形成機(jī)制調(diào)控的重要靶點(diǎn)。

2 腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)重塑抑制劑

腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)重塑是VM形成過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，上皮細(xì)胞激酶(EphA2)是細(xì)胞信號(hào)通路中的蛋白酪氨酸激酶受體，為VM形成過(guò)程中重要的起始調(diào)節(jié)物，廣泛表達(dá)于人的多種腫瘤組織或細(xì)胞系中，具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增生、凋亡、遷移及血管生成的作用。Hess等首先發(fā)現(xiàn)EphA2通過(guò)使FAK磷酸化及促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑促進(jìn)VM形成。諸多研究顯示，抑制蛋白酪氨酸酶活性或敲除EphA2基因均可明顯抑制VM產(chǎn)生，表明EphA2是調(diào)控VM形成的關(guān)鍵物質(zhì)，認(rèn)為其可作為腫瘤治療的重要分子靶標(biāo)。Margaryan等研究表明，通過(guò)siRNA技術(shù)沉默EphA2的表達(dá)，可以明顯減少VM的生成及腫瘤浸潤(rùn)、增殖。中藥姜黃素通過(guò)抑制EphA2和PI3K的表達(dá)阻止管道的形成。半乳糖凝集素3(Gal-3)可以調(diào)控多種內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物基因的表達(dá)，通過(guò)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)重塑細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)VM形成，沉默Gal-3可以抑制其重塑，阻止VM的形成和腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。

3 腫瘤細(xì)胞黏附分子拮抗劑

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是具有配體依賴(lài)性的酪氨酸激酶跨膜蛋白，既能促進(jìn)新生血管基質(zhì)和VM形成，又能促進(jìn)EphA2和VE－cadherin的表達(dá)，是迄今為止被認(rèn)為腫瘤血管生成中最重要的促進(jìn)因子［2］。VE-cadherin是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性鈣黏蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞之間相互黏附，由內(nèi)皮細(xì)胞特異表達(dá)，對(duì)血管的形態(tài)和穩(wěn)定性起重要作用，為胚胎時(shí)期內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生重新排列形成管道樣結(jié)構(gòu)的重要分子條件，在VM形成過(guò)程中起關(guān)鍵性作用。Su等，沉默DNA結(jié)合因子2能下調(diào)VE-cadherin的表達(dá)，可阻止惡性黑色素瘤細(xì)胞形成VM。近年發(fā)現(xiàn)VEGF與VM形成相關(guān)，Mei等通過(guò)siRNA沉默VEGF基因后，證實(shí)VEGF是影響骨肉瘤細(xì)胞形成VM的關(guān)鍵因素。染料木黃酮還可下調(diào)VE-cadherin抑制葡萄膜黑素瘤VM形成［3］。以VEGF為靶點(diǎn)的貝伐單抗可阻礙VEGF與其受體相互作用阻斷血管生成。

4 腫瘤侵襲相關(guān)蛋白酶抑制劑

在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞可分泌多種蛋白水解酶降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，是腫瘤細(xì)胞穿透基底膜在組織間隙內(nèi)擴(kuò)散的重要前提。其中MMP是與腫瘤VM形成密切相關(guān)的鋅依賴(lài)內(nèi)肽酶，MMP1、2、9、14可在擬態(tài)網(wǎng)絡(luò)周?chē)罅糠置?，MMP2.9能降解各種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，促進(jìn)VM形成，其抑制劑能阻滯VM管狀結(jié)構(gòu)的形成及阻斷腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。經(jīng)過(guò)修飾的四環(huán)素COL－3抑制VM相關(guān)基因和利用具有免疫抑制和致畸作用Thalidomide(反應(yīng)停)使MMP2、9表達(dá)明顯降低，可能的機(jī)制是抑制MMP活性。Robertson等發(fā)現(xiàn)，硫前列酮(sulprostone，塞普酮)可以抑制炎性乳腺癌VM的形成。硫前列酮為地諾前列酮(PGE2)類(lèi)似物，是EP3受體激動(dòng)劑。細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子CD147高表達(dá)能夠增加腫瘤的侵襲性和促進(jìn)管狀結(jié)構(gòu)的形成。Millimaggi等在卵巢癌細(xì)胞中通過(guò)siRNA沉默CD147可以抑制非內(nèi)皮樣管道結(jié)構(gòu)的形成。

5 具有抗VM潛在作用的藥物

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Gefitinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、埃羅替尼(Erlotinib)、伊馬替尼(Imatinib)等，促凋亡、抗血管生成、抗分子增殖和抗細(xì)胞遷移等作用，可能對(duì)VM的形成產(chǎn)生干擾或抑制。環(huán)磷腺苷(cAMP)是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)分化的第2信使，可以通過(guò)MMP2 和MT1-MMP的刺激來(lái)抑制管狀結(jié)構(gòu)的形成［4］。三烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素西羅莫司(Sirolimus)為T(mén)細(xì)胞活化和增殖抑制劑，在胞漿內(nèi)與FKBP結(jié)合，其復(fù)合物抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶活性，從而抑制蛋白質(zhì)合成，阻止T細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)變，阻止B細(xì)胞的G0期，可抑制生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮細(xì)胞的增生，用于治療和逆轉(zhuǎn)發(fā)展中的急性排異反應(yīng)。其具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的特性，在轉(zhuǎn)錄水平上能夠阻斷HIF-1a的生成，從而有效抑制VM的形成［5］?？鼓[瘤抗生素力達(dá)霉素(Lidamycin)抑制蛋白質(zhì)和RNA合成，作用于RNA干擾細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過(guò)程促進(jìn)細(xì)胞凋亡抑制VM生成，具有抑制多種腫瘤生長(zhǎng)的作用［6］。

綜上所述，抗腫瘤治療存在多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的調(diào)控，分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)的治療方法，作為新的腫瘤治療手段被認(rèn)為具有良好的應(yīng)用前景。特異的分子靶向藥物針對(duì)特定的致癌因子產(chǎn)生作用，而傳統(tǒng)的以?xún)?nèi)皮細(xì)胞為靶向的抗血管生成藥物對(duì)抑制VM形成的效果并不明顯。不少臨床研究發(fā)現(xiàn)某些患者使用抗血管生成靶向藥物治療效果不佳，甚至出現(xiàn)了促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的病例報(bào)告［7］。因此在抑制腫瘤微循環(huán)中應(yīng)重視抑制VM的形成。當(dāng)前，VM在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制研究仍處于初啟階段，有許多現(xiàn)象尚待深入研究。針對(duì)VM的治療藥物正處于實(shí)驗(yàn)探索期，傳統(tǒng)的抗血管生成和抗VM是否存在共同的治療靶點(diǎn)亦未明了，但擬態(tài)血管現(xiàn)象在某種程度上可以解釋為何單純針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的抗腫瘤血管生成藥物的靶向治療并不能產(chǎn)生預(yù)期的臨床效果。因此尋找新的作用靶點(diǎn)應(yīng)充分考慮VM這一重要因素，從單一靶點(diǎn)向多靶點(diǎn)擴(kuò)展并篩選有效針對(duì)VM或同時(shí)兼顧內(nèi)皮細(xì)胞和VM的治療藥物，以提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的準(zhǔn)確命中率和殺傷力，對(duì)提高惡性腫瘤的臨床療效有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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R730

A

1008-7044(2014)06-0624-02

2014-06-12)

1.安徽省蚌埠市第二人民醫(yī)院藥劑科，233000;2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤婦科，安徽蚌埠，233004

潘 麗(1974－)，女，安徽宿州市人，主管藥師，大學(xué)。