趙亮 賈茹 胡亞軍 康玲伶 竇志杰 米艷娟 高燕軍 佟偉軍

腦卒中是世界上導(dǎo)致人類殘疾的首要原因，是人類死亡的第二位常見原因[1]。在中國，腦卒中位于居民死因第一位[2]，腦卒中粗死亡率城市為126.3/10萬人年，農(nóng)村為152.1/10萬人年[3]。缺血性腦卒中占所有腦卒中類型的88%[4]。腦卒中對社會造成的高負(fù)擔(dān)，使其成為我國重要的公共衛(wèi)生問題。

尿酸是外源性和內(nèi)源性核蛋白以及嘌呤的代謝產(chǎn)物，近年來，高尿酸血癥患病率明顯增加[5]。一些大樣本研究表明高血清尿酸水平可以預(yù)測心血管疾病，如心肌梗死[6]。高尿酸是高血壓的獨立預(yù)測因子[7]，與頸動脈[8]和冠狀動脈粥樣硬化[9]顯著相關(guān)。盡管尿酸和腦卒中的一些傳統(tǒng)危險因素高度相關(guān)，但尿酸和腦卒中預(yù)后之間的關(guān)系仍無公認(rèn)結(jié)論：最近一項研究[10]顯示尿酸和急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能改善以及長期結(jié)局之間無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，而Weir等[11]對2498例患者進(jìn)行研究顯示，入院時高尿酸是腦卒中不良預(yù)后的一個獨立預(yù)測因子，也有研究結(jié)果顯示[12]高尿酸是腦卒中預(yù)后的保護(hù)因子。該研究采用回顧性隊列研究方法，探討了急性缺血性腦卒中患者入院時尿酸水平與出院結(jié)局不良的關(guān)系，旨在為預(yù)防和治療急性缺血性腦卒中提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象和方法

1.1研究對象連續(xù)性納入2009-06-01-2013-05-31河北省承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的所有急性缺血性腦卒中患者共3334例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有病例符合中國腦血管病防治指南(2004)缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)血糖偏高的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖>6.1 mmol/L；(3)吸煙定義[13]：平均每天吸煙1支及以上并連續(xù)1年及以上者；(4)飲酒定義[14]：平均每周飲酒50 g(啤酒和果酒按相當(dāng)?shù)木凭坑?及以上并連續(xù)飲1年及以上者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初發(fā)或復(fù)發(fā)急性缺血性腦卒中；(2)經(jīng)CT或MRI檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確的腫瘤病史、自身免疫性疾病史；(2)入院前有明確感染性疾病史；(3)有嚴(yán)重肝、腎疾?。?4)病前任何原因所致日常生活不能自理者；(5)短暫性缺血性腦卒中發(fā)作(TIA)。

1.2方法采用回顧性隊列研究方法，采用統(tǒng)一設(shè)計的調(diào)查表，收集調(diào)查對象的相關(guān)資料，包括人口學(xué)、生活方式、臨床表現(xiàn)、現(xiàn)病史、既往史、體格檢查、實驗室檢查、影像學(xué)檢查等。結(jié)局定義：患者出院時由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師，按照改良Rankin量表評分(modified Rankin scale，MRs)對所有研究對象進(jìn)行評分：MRs<3分為結(jié)局良好，MRs≥3分為結(jié)局不良。如果死亡，則由醫(yī)院內(nèi)部的死因鑒定委員會確定其死因，由主治醫(yī)生填寫病例死亡登記表和死亡證明書，并將死亡的相關(guān)信息填寫在病例調(diào)查表中。運用五分位數(shù)法將入院時患者血尿酸分成5個水平，比較不同血尿酸水平患者間結(jié)局不良發(fā)生率的差異。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理用EpiData3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，并采取雙人雙錄原則，形成最終數(shù)據(jù)庫。應(yīng)用SAS9.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)間比較采用t檢驗，偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用率表示，比較用卡方檢驗。采用非條件Logistic回歸分析，將入院時尿酸水平按五分位數(shù)法分組，以第四分位組為參比，計算其余各組相對于參比組發(fā)生不良結(jié)局的比值比(odds ratio，OR)及95%可信區(qū)間(95% confident interval，95%CI)。取雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1一般情況共3334例患者入組，年齡20～97歲，平均(63±12)歲。其中男性2210例(66.3%)，女性1124例(33.7%)，住院天數(shù)1～235 d，中位數(shù)為16 d，四分位數(shù)間距為7 d，從發(fā)病到入院時間為1～192 h，中位數(shù)為48 h，四分位數(shù)間距為108 h，結(jié)局良好組共2343例(70.3%)，結(jié)局不良組共991例(29.7%)，其中死亡49例(1.5%)。

2.2不同結(jié)局組間入院基線特征比較不同結(jié)局組間年齡、性別構(gòu)成、住院天數(shù)、發(fā)病至入院時間、入院時NIHSS評分、缺血性腦卒中首次發(fā)病、飲酒、房顫史、舒張壓、心率以及血糖、三酰甘油、尿酸、肌酐水平之間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，兩組間其余因素比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。具體結(jié)果見表1。

表 1 結(jié)局良好組和結(jié)局不良組入院時基線特征比較

注：*以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

2.3入院時尿酸水平與急性缺血性腦卒中出院結(jié)局不良的關(guān)系具體結(jié)果見表2和圖1。不同尿酸水平患者結(jié)局不良的發(fā)生率間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=21.78，P=0.0002)。以第四分位數(shù)組(297～351 μmol/L)作為對照組，進(jìn)一步行卡方檢驗顯示，第一分位數(shù)組(≤212 μmol/L)、第二分位數(shù)組(212～255 μmol/L)和第五分位數(shù)組(>351 μmol/L)分別和第四分位數(shù)組的結(jié)局不良發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為20.87、8.53和6.45，均P<0.05)。尿酸水平最低分位數(shù)組和最高分位數(shù)組的結(jié)局不良發(fā)生率較高有統(tǒng)計學(xué)意義，第四分位數(shù)組的結(jié)局不良發(fā)生率最低，入院時尿酸水平與出院結(jié)局不良發(fā)生率之間整體呈現(xiàn)近U型關(guān)系。

表 2 不同尿酸水平患者結(jié)局情況比較 〔n(%)〕

注：與尿酸297～351 μmol/L組比較，*P<0.05

與尿酸297～351 μmol/L組比較，*P<0.05

圖1入院時不同尿酸水平ACI患者結(jié)局不良發(fā)生率比較

將表1中不同結(jié)局組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義的14個因素，先進(jìn)行單因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果表明，與結(jié)局不良發(fā)生率有關(guān)的危險因素有年齡、性別構(gòu)成、住院天數(shù)、從發(fā)病到入院時間、入院NIHSS評分、缺血性腦卒中首發(fā)、飲酒、房顫史、舒張壓、心率、高血糖、三酰甘油及尿酸13個(均P<0.05)。將上述單因素非條件Logistic回歸分析有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸模型進(jìn)行擬合，結(jié)果顯示，最終進(jìn)入模型的危險因素有年齡、住院天數(shù)、入院NIHSS評分、缺血性腦卒中首發(fā)、飲酒、房顫史及尿酸7個(均P<0.05)。除尿酸外，將進(jìn)入模型的其他6個危險因素作為混雜因素進(jìn)行調(diào)整，以尿酸水平第四分位數(shù)組為參比組，入院時尿酸水平的第四分位數(shù)組發(fā)生結(jié)局不良的危險最低，第一、二、三、五分位數(shù)組發(fā)生結(jié)局不良的危險是第四分位組數(shù)的1.658、1.430、1.638、1.474倍。經(jīng)趨勢性檢驗結(jié)果顯示患者入院時尿酸水平與其出院結(jié)局不良發(fā)生率之間無線性趨勢關(guān)系(P>0.05)。具體結(jié)果見表3。

表 3 入院時尿酸不同水平發(fā)生急性缺血性卒中不良結(jié)局的關(guān)系

3 討論

該研究結(jié)果顯示，患者入院時尿酸水平和出院結(jié)局不良發(fā)生率之間呈現(xiàn)近U型關(guān)系，將入院時尿酸水平按五分位數(shù)法分組后，較高水平組和較低水平組患者發(fā)生結(jié)局不良的危險性較高，而第四分位數(shù)組患者發(fā)生結(jié)局不良的危險性最低，提示尿酸水平較低或者較高均不利于急性缺血性腦卒中預(yù)后。雖然該研究為觀察性研究，但在排除了入院時急性缺血性腦卒中病情的嚴(yán)重程度以及其他影響急性缺血性腦卒中預(yù)后的危險因素的作用后，入院時尿酸水平仍與出院結(jié)局不良發(fā)生率之間存在著較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，在一定程度上提示入院時尿酸水平與出院結(jié)局不良發(fā)生率之間存在著因果關(guān)系。

有許多研究結(jié)果顯示尿酸水平和心血管事件之間存在J型關(guān)系[15-16]，即對尿酸水平四分位數(shù)法后，第二分位數(shù)組發(fā)生心血管事件的危險最低。Fang等[16]從1971～1992年對5926例不同種族的研究對象進(jìn)行隨訪的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，對尿酸進(jìn)行四分位數(shù)法后，無論是白種人還是黑種人，男性第二分位數(shù)組的年齡經(jīng)調(diào)整后心血管死亡率最低，隨后逐漸增高。 Seet等[8]對503例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行前瞻性隊列研究，結(jié)果顯示患者入院時尿酸水平和發(fā)病后12個月時的神經(jīng)功能結(jié)局之間呈U型關(guān)系，尿酸水平在340～410 μmol/L組神經(jīng)功能結(jié)局不良發(fā)生率為14%，尿酸水平<280 μmol/L組和>410 μmol/L組神經(jīng)功能不良結(jié)局發(fā)生率分別是36%和27%；第一、二和四分位數(shù)組相對第三分位數(shù)組的OR(95%CI)分別是2.54(0.89～6.92)、2.41(0.87～6.52)、3.27(1.23～8.89)。該研究結(jié)果同樣顯示較低和較高尿酸水平均不利于急性缺血性腦卒中出院的預(yù)后。

一項對1722例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗研究[17]顯示，在發(fā)病后90 d時接受抗氧化劑組的MRs評分總體小于安慰劑組，表明抗氧化劑的使用對于急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能改善具有一定的作用。尿酸是人體內(nèi)含量豐富的水溶性抗氧化劑，通過黃嘌呤脫氫酶(XDH)或黃嘌呤氧化酶(XO)降解嘌呤形成，它能夠清除過氧化氫和羥自由基阻止硝基酪氨酸形成過氧亞硝酸鹽[18]，維持細(xì)胞外超氧化物歧化酶[19]。研究表明尿酸的抗氧化性質(zhì)利于阻止多發(fā)性硬化、帕金森病和阿爾茨海默病等疾病的發(fā)生和發(fā)展[20]。所以該研究中入院時較低尿酸水平組可能因缺少尿酸的抗氧化作用，從而使缺血性腦卒中患者發(fā)生結(jié)局不良的危險性增加。

綜上所述，該研究結(jié)果顯示低尿酸水平和高尿酸水平均是急性缺血性腦卒中出院結(jié)局預(yù)后不良的因素。針對急性缺血性腦卒中患者血尿酸水平進(jìn)行不同程度的調(diào)節(jié)使其達(dá)到一個適當(dāng)?shù)乃?，這對于急性缺血性腦卒中的預(yù)防和治療可能具有重要意義，但其具體臨床應(yīng)用療效還需要更多的長期前瞻性研究與隨機(jī)對照臨床試驗研究證實。

[1]Bonita R, Mendis S, Truelsen T, et al. The global stroke initiative[J]. Lancet Neurology,2004,3:391-393.

[2]陳竺. 全國第三次死因回顧抽樣調(diào)查報告[C].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008.14-15.

[3]胡盛壽, 孔靈芝. 中國心血管病報告 2011(衛(wèi)生部心血管病防治研究中心)[M]. 北京: 中國大百科全書出版社，2011.1.

[4]Shang W, Liu J. Stroke subtype classification: a comparative study of ASCO and modified TOAST[J]. J Neurol Sci,2012,314:66-70.

[5]陳光亮, 徐叔云. 高尿酸血癥研究進(jìn)展[J]. 中國藥理學(xué)通報,2003,19:1088-1092.

[6]Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality[J]. JAMA,2000,283:2404-2410.

[7]Jossa F, Farinaro E, Panico S, et al. Serum uric acid and hypertension: the Olivetti heart study[J]. J Hum Hypertens,1994,8:677-681.

[8]Seet R, Kasiman K, Gruber J, et al. Is uric acid protective or deleterious in acute ischemic stroke? A prospective cohort study[J]. Atherosclerosis,2010,209:215-219.

[9]Tuttle KR, Short RA, Johnson RJ, et al. Sex differences in uric acid and risk factors for coronary artery disease[J]. Am J Cardiol,2001,87:1411-1414.

[10]Miedema I, Uyttenboogaart M, Koch M, et al. Lack of association between serum uric acid levels and outcome in acute ischemic stroke[J]. J Neurol Sci,2012,319:51-55.

[11]Weir CJ, Muir SW, Walters MR, et al. Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke[J]. Stroke,2003,34:1951-1956.

[12]Wu H, Jia Q, Liu G, et al. Decreased uric acid levels correlate with poor outcomes in acute ischemic stroke patients, but not in cerebral hemorrhage patients[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2013.[Epub ahead of print] [http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1052305713001249#]

[13]Gu D, Kelly TN, Wu X, et al. Mortality attributable to smoking in China[J]. New Engl J Med,2009,360:150-159.

[14]Kiechl S, Willeit J, Rungger G, et al. Alcohol consumption and atherosclerosis: what is the relation? Prospective results from the Bruneck Study[J]. Stroke,1998,29:900-907.

[15]Freedman DS, Williamson DF, Gunter EW, et al. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease. The NHANES I Epidemiologic Follow-up Study[J]. Am J Epidemiol,1995,141:637-644.

[16]Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992. National Health and Nutrition Examination Survey[J]. JAMA,2000,283:2404-2410.

[17]Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, et al. NXY-059 for acute ischemic stroke[J]. New Engl J Med,2006,354:588-600.

[18]Squadrito GL, Cueto R, Splenser AE, et al. Reaction of uric acid with peroxynitrite and implications for the mechanism of neuroprotection by uric acid[J]. Arch Biochem Biophys,2000,376:333-337.

[19]Hink HU, Santanam N, Dikalov S, et al. Peroxidase properties of extracellular superoxide dismutase role of uric acid in modulating in vivo activity[J]. Arterioscl Throm Vas,2002,22:1402-1408.

[20]Hooper D, Scott G, Zborek A, et al. Uric acid, a peroxynitrite scavenger, inhibits CNS inflammation, blood-CNS barrier permeability changes, and tissue damage in a mouse model of multiple sclerosis[J]. FASEB J,2000,14:691-698.