武麗

摘 要：血管生成是一個復雜的生物學過程，與血管病理性再生相關的疾病有很多，如癌癥，動脈粥樣硬化，關節(jié)炎，肥胖，肺動脈高壓，糖尿病性視網(wǎng)膜病。這些疾病影響著全球近10%的人口。許多科學家致力于尋找新的治療藥物，抑制病理性血管生成。自1971年以來，人們認為腫瘤的生長是依賴血管生成的，且抑制其血管再生可能可以治療腫瘤。在已批準的藥物的列表中已經(jīng)添加了一些新的抗血管再生藥物，并且已有許多新的抗血管生成藥物正在臨床試驗中。本文綜述了抗血管生成治療的一些進展。

關鍵詞：血管生成；腫瘤；酪氨酸激酶抑制劑

從胚胎發(fā)育到成年，血管供應氧和養(yǎng)分、去除分解代謝廢物，發(fā)揮了重要的生理作用，同時血細胞還起到了免疫監(jiān)視的作用[1，2]，這也就導致了許多與血管再生相關的疾病[3，4]。這些疾病可以分成兩類：一類是血管再生不足，包括疾病，如心肌急性心肌梗死，中風，神經(jīng)變性或肥胖相關性疾病，需要促血管生成治療；而另一類是血管過度再生，包括癌癥，眼科新生血管性疾病，這些需要抗血管生成治療。促血管再生治療的藥物所取得的臨床意義及其有限，而抑制血管再生的藥物取得了很大療效。

1血管生成

功能性血管生成通過生長因子家族，及其相關受體，許多類型的細胞，并且需要某些特殊條件的存在，比如缺氧[5]。了解這一過程就為我們抑制血管生成提供了基礎。

2 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族

血管內(nèi)皮生長因子（也稱為VEGF-A）是VEGF家族的主要成員，在血管生成中起主要作用，通過與其兩種受體的結合來發(fā)揮作用：血管內(nèi)皮生長因子受體1（VEGFR-1，也稱為FLT-1）和VEGFR-2（也稱為KDR或的Flk-1）。后者在內(nèi)皮活化中起著主要作用，神經(jīng)纖毛蛋白（NRP）受體1和2作為輔助受體可以增強VEGFR-2的活性[6] 。VEGF- C是VEGFR-2和VEGFR- 3受體的配體。它在刺激內(nèi)皮細胞變形中起著重要作用，可以刺激內(nèi)皮細胞具有浸潤性，并伸出絲狀偽足，驅(qū)動新的血管的形成[7] 。 VEGFR-3在胚胎發(fā)育早期血管形成過程中發(fā)揮作用。

胎盤生長因子（PlGF ）僅在病理情況促進血管再生[8-10] ，可以激活受體VEGFR - 1 ，直接或間接刺激血管生成。PlGF能夠刺激骨髓再生的內(nèi)皮祖細胞[ 11 ]。在臨床前研究中觀察到，PlGF和VEGF-B可以刺激新血管生長，并且不會產(chǎn)生不利的影響，如增加組織滲透性[12，13]。VEGFR-1在血管生成方面的功能仍然是最難以捉摸的，它可能在不同的細胞類型表達，是由三個激活的 VEGF家族的成員：VEGF-A，VEGF-B，PlGF表達的[14]。

3 血小板衍生生長因子（PDGF）家族

血管再生是由成熟的動脈血管通過出芽再生血管的， FGF是發(fā)現(xiàn)最早的血管生成因子，這個家庭的其他成員，如FGF1和FGF9，具有促進動脈血管生成的作用。通過FGF受體（FGFR）的活化，通過促進血管生成因子的釋放或者直接刺激血管內(nèi)皮細胞促進血管再生。已有研究證實FGF可以促進腫瘤血管生成[15]。所以降低FGF水平，有可能可以抑制腫瘤的發(fā)展。

4 鈣粘蛋白家族

在血管中，內(nèi)皮細胞之間的相互連接的細胞是至關重要的，血管內(nèi)皮細胞鈣粘蛋白是非常重要的內(nèi)皮細胞粘附分子。鈣粘蛋白還可通過VEGFR-2和TGFR途徑促進血管的穩(wěn)定[16]。鈣粘蛋白是收到氧濃度的調(diào)節(jié)，使血管灌注成為調(diào)節(jié)鈣粘蛋白表達的重要因素。鈣粘蛋白在相鄰細胞之間通過內(nèi)吞作用對血管生成刺激起反應。

抗血管生成治療在臨床上的獲益是延長在晚期腫瘤患者的生存期，如大腸，肺，腎，胰腺，神經(jīng)內(nèi)分泌和卵巢癌癥患者。但許多癌癥療法對總體生存時間的影響有限。過去的30年，貝伐單抗，曲妥珠單抗在Ⅲ期臨床試驗中顯示分別增加總生存期只有12 %左右 [17 ] 。腫瘤能夠耐受血管生成抑制劑的存在，使得抗血管再生治療效果較差。傳統(tǒng)觀念下，耐藥是通過基因突變或改變藥物的攝取和排出來實現(xiàn)的，然而抗血管再生藥物阻斷血管內(nèi)皮生長因子，可加重缺氧，導致PlGF，F(xiàn)GFs等血管生成因子表達上調(diào)，從而刺激那些促進血管生成的骨髓細胞增殖，這些反應反而促進腫瘤血管再生。正由于這個原因，許多專家懷疑抗血管生成治療是否會導致更多侵襲性和轉(zhuǎn)移性腫瘤。這就為未來的抗血管生成藥物治療提出了新的挑戰(zhàn)，抗VEGF藥物和重組蛋白是否需要用組合化療，使用劑量和持續(xù)時間都沒有經(jīng)過臨床優(yōu)化，總之，從第一個十年的抗血管生成療法的臨床資料中，我們知道人們對血管生成的治療作用的認識正在進一步深入。

參考文獻

1. Folkman J， Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem 1992； 267：10931-10934.

2. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med 2003；9：653-660.

3. Ferrara N， Kerbel RS. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature 2005；438：967-974.

4. Carmeliet P. Angiogenesis in life， disease and medicine. Nature 2005；438：932-936.

5. Carmeliet P， Jain RK. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature 2011；473：298- 307.

6. Tugues S， Koch S， Gualandi L， Li X， Claesson-Welsh L. Vascular endothelial growth factors and receptors： anti-angiogenic therapy in the treatment of cancer. Mol Aspects Med 2011；32：88-111.

7. Tvorogov D， Anisimov A， Zheng W， et al. Effective suppression of vascular network formation by combination of antibodies blocking VEGFR ligand binding and receptor dimerization. Cancer Cell 2010；18：630-640.

8. Carmeliet P， Moons L， Luttun A， et al. Synergism between vascular endothelial growth factor and placental growth factor contributes to angiogenesis and plasma extravasation in pathological conditions. Nat Med 2001；7：575-583.

9. Gigante B， Morlino G， Gentile MT， Persico MG， De Falco S. Plgf-/-eNos-/- mice show defective angiogenesis associated with increased oxidative stress in response to tissue ischemia. FASEB J 2006；20：970-972.

10. De Falco S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity. Exp Mol Med 2012；44：1-9

11. Tarallo V， Vesci L， Capasso O， et al. A placental growth factor variant unable to recognize vascular endothelial growth factor （VEGF） receptor-1 inhibits VEGF-dependent tumor angiogenesis via heterodimerization. Cancer Res 2010；70：1804-1813.

12. Luttun A， Tjwa M， Moons L， et al. Revascularization of ischemic tissues by PlGF treatment， and inhibition of tumor angiogenesis， arthritis and atherosclerosis by anti-Flt1. Nat Med 2002；8：831-840.

13. Bry M， Kivela R， Holopainen T， et al. Vascular endothelial growth factor-B acts as a coronary growth factor in transgenic rats without inducing angiogenesis， vascular leak， or inflammation. Circulation 2010；122：1725-1733.

14. De Falco S， Gigante B， Persico MG. Structure and function of placental growth factor. Trends Cardiovasc Med 2002；12：241-246.

15. Beenken A， Mohammadi M. The FGF family： biology， pathophysiology and therapy. Nat Rev Drug Discov 2009；8：235-253.

16. Dejana E， Tournier-Lasserve E， Weinstein BM. The control of vascular integrity by endothelial cell junctions： molecular basis and pathological implications. Dev Cell 2009；16：209-221.

17. Verma S， McLeod D， Batist G， Robidoux A， Martins IR， Mackey JR. In the end what matters most？ A review of clinical endpoints in advanced breast cancer. Oncologist 2011；16：25-35.