陳玉芹 陳建權(quán) 劉春梅 陳文剛 溫會新

糖尿病并發(fā)腦梗死是2型糖尿病患者致死及致殘的主要原因［1］。且糖尿病并發(fā)的腦腦梗死易于反復，難以控制。近年來大量研究證實他汀類藥物有顯著降低腦卒中發(fā)病率的作用［2］。但針對糖尿病并發(fā)腦梗死患者治療療效及安全性仍需進一步評價。因此，我科研組設計前瞻性臨床隨機對照研究，選擇168例糖尿病并發(fā)腦梗死患者，以辛伐他汀作為他汀類口服藥物的代表用藥，口服不同劑量辛伐他汀24周，進行療效及安全性評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用雙盲前瞻性隨機對照研究，共選擇我院神經(jīng)內(nèi)科病房2010年6月至2012年8月住院的糖尿病腦梗死患者168例，分為A組53例、B組58例、C組57例。3組在性別比、年齡、病程、病情程度等方面無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準:已確診為“2型糖尿病”患者，經(jīng)臨床、CT、MRI證實為腦梗死患者;經(jīng)臨床、CT、MRI證實為“腦梗死”患者的同時又診斷為“2型糖尿病”;剔除嚴重卒中院內(nèi)死亡及評估出院存活不3個月患者;剔除無癥狀腦梗死患者(缺乏臨床癥狀體征);剔除嚴重心臟病患者;剔除嚴重高血壓患者;用藥過程中出現(xiàn)藥物過敏反應停藥者;不配合治療，自行停藥者。(剔除者仍計為不良反應)。

1.2.2 排除標準:①有嚴重心、肝(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶過過正常值上限3倍)、腎疾患(肌酐超過正常上限)或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾患者，心電圖有QT間期延長者;③依從性差，難以完成治療者;④生命垂危，不能完成療;⑤免疫功能缺陷者。

1.3 終止治療標準 (1)出現(xiàn)嚴重ADR不能忍受者(如關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹脹、便秘、頭痛等);(2)出現(xiàn)肌痛、肌無力或肌酸磷酸激酶(CPK)大于正常上限10倍者;(3)嚴重影響肝、腎功能;(4)出現(xiàn)其他情況為試驗方案所不允許者。

1.4 治療方法 全部患者糖尿病治療均為規(guī)范諾和銳30R注射治療，定期監(jiān)測血糖調(diào)整劑量。小劑量組給予辛伐他汀10 mg，每晚1次，一般劑量組給予辛伐他汀20 mg，每晚1次，大劑量組給予辛伐他汀40 mg，每晚1次。(辛伐他汀片，生產(chǎn)廠家:杭州默沙東制藥有限公司，生產(chǎn)批號:H19990366);高血壓患者口服降壓藥物控制血壓，及時監(jiān)測血壓調(diào)整用藥。連續(xù)服藥24周，分別于入院當天、8周末進行評估。所有受試者均于治療前、后作相關(guān)血液檢查并由同一操作者對所有患者使用同一方法測定右側(cè)肱動脈內(nèi)徑。所有研究對象在試驗期間保持平時的生活和飲食習慣，不用影響血脂代謝和血管內(nèi)皮功能的藥物。用藥前、后監(jiān)測心肌酶、轉(zhuǎn)氨酶及與他汀類有關(guān)的副反應。

1.5 觀察指標

1.5.1 神經(jīng)功能缺損程度［3］:采用中國卒中量表(改良愛丁堡+斯堪的維亞評分)進行評定，該方法由1995年全國第四屆腦血管病學術(shù)會議通過。療效判定［4］基本治愈、顯效、有效、無變化、惡化。總有效包括基本治愈+顯效+有效。

1.5.2 本實驗ARD類型包括:胃腸道反應、頭昏、頭痛、咽干、咽痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、CPK升高、皮疹。

1.6 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以采用χ2檢驗，計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)功能缺損程度及臨床療效 不同劑量的辛伐他汀均可改善糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者神經(jīng)功能評分及提高有效率，且一般劑量組及大劑量組明顯優(yōu)于小劑量組(P＜0.05);大劑量組神經(jīng)功能評分與一般劑量組相比有下降趨勢，有效率有升高趨勢，但均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 不同劑量辛伐他汀治療前后神經(jīng)功能缺損程度評分及臨床療效比較

2.2 不同劑量辛伐他汀組患者用藥后ADR比較 大劑量組ADR發(fā)生率明顯升高，有6例出現(xiàn)胃腸道反應(1例持續(xù)性惡心。嘔吐，停藥后癥狀逐漸減輕，退出試驗)，3例氨基轉(zhuǎn)移酶升高，(其中1例于治療5周時但出現(xiàn)黃疸及肝區(qū)不適，ALT由治療前12.5 U/L升至315 U/L(大于正常上限的20倍以上，復查該指標未見明顯降低，因此停藥退出試驗);一般劑量組患者的ADR發(fā)生率明顯降低，1例氨基轉(zhuǎn)移酶升高，停藥后7 d，復查ALT恢復正常，繼續(xù)用藥未見ALT升高;小劑量組有1例ALT略升高，未超過正常上限的2倍，未停藥該指標逐漸恢復正常。3組之間ADR發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.027)。見表2。

表2 不同劑量辛伐他汀組患者用藥后ADR發(fā)生率比較例(%)

3 討論

劉侃等［5］報道:美國貝勒醫(yī)學院對1303例糖尿病的研究分別表明:糖尿病患者不論服用哪種他汀類藥物，服用他汀者發(fā)生HCC的風險均降低25%-40%，并且存在劑量依賴關(guān)系。他汀類藥物具有腦保護機制，因此可用于缺血性腦卒中急性期。Takemoto等［6］研究發(fā)現(xiàn):他汀類藥物能降低腦缺血后炎性細胞因子的表達，抑制腦缺血誘導的炎癥反應，減少平滑肌細胞遷移和增殖，有助于縮小缺血性級聯(lián)反應，抑制再灌注損傷過程的炎性成分。對缺血性腦卒中動物腦結(jié)構(gòu)和腦功能影響研究的結(jié)果表明，在腦缺血后使用他汀類藥物可通過增加血液中一氧化氮含量，維持血流和血管壁之間的抗血栓界面，增加半暗帶血流，促進毛細血管新生、神經(jīng)元生成以及突觸重塑，降低腦梗死后腦組織的急性損傷，能改善臨床癥狀［7］。因此，他汀類藥物對腦梗死急性期有很好的治療作用。

本試驗結(jié)果表明:辛伐他汀治療糖尿病并發(fā)急性腦梗死效果肯定，且有量效關(guān)系，即隨服用劑量的增加神經(jīng)功能評分明顯降低，肢體及語言致殘率明顯降低;但隨劑量的增大，ADR發(fā)生率升高，且服用劑量越大其臨床癥狀越明顯，包括胃腸道反應、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌痛等。一般劑量辛伐他汀出現(xiàn)ADR幾率明顯降低，但臨床治療效果與大劑量組無顯著差異。小劑量辛伐他汀ADR發(fā)生率較大劑量及一般劑量均低，但治療效果也明顯下降。因此，臨床中應根據(jù)病情適量使用更安全。

1 Vermeer SE，Sandee W，Algar A，et al.Impaired glucose tolerance increases stroke risk in nondiabetic patients with transient ischemic attack or minor ischemic stroke.Stroke，2006，37:1413-1417.

2 Ridker PM，Danielson E，F(xiàn)onseca FA，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men andwomen with elevated C-reactive protein.N Engl J Med，2008，359:2195-2207.

3 中華神經(jīng)科學會，中華神經(jīng)外科學會.各類腦血管疾病診斷要點.中華神經(jīng)科雜志，1996，29:379-380.

4 王維治主編.神經(jīng)病學.第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004.1342-1351.

5 劉侃，燕園，孝先.他汀可預防泌尿系統(tǒng)疾病.醫(yī)師報，2009-05-14.

6 Takemoto M，Liao JK.Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21:1712-1719.

7 Chen J，Zhang ZG，Li Y，et al.Statins induce angiogenesis，neurogensis，and synaptogenesis after stroke.Ann Neurol，2003，53:743-751.