李亞永，江新利(綜述)，馬會杰，劉 巖(審校)(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050051；2.河北省石家莊市第一醫(yī)院(西院)內(nèi)科，河北 石家莊 050000；.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院眼科，河北 石家莊 050051；.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，河北 石家莊 050017)

·綜述·

色素上皮衍生因子抑制糖尿病視網(wǎng)膜血管病變的研究新進(jìn)展

李亞永1，2，江新利3(綜述)，馬會杰4，劉 巖1*(審校)
(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050051；2.河北省石家莊市第一醫(yī)院(西院)內(nèi)科，河北 石家莊 050000；3.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院眼科，河北 石家莊 050051；4.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，河北 石家莊 050017)

糖尿病視網(wǎng)膜病變；色素上皮源性因子；信號傳導(dǎo)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病率、致盲率隨著糖尿病病程的延長而增加。其基本病理改變包括早期血-視網(wǎng)膜屏障破壞、視網(wǎng)膜微血管瘤形成、出血、滲出，以及晚期新生血管形成和增殖性病變。色素上皮源性因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)是目前發(fā)現(xiàn)的最有效的內(nèi)源性新生血管抑制因子，同時(shí)具有神經(jīng)營養(yǎng)及神經(jīng)保護(hù)功能。PEDF作為DR疾病發(fā)展過程的一個(gè)保護(hù)性因子，其作用機(jī)制一直是目前研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)就PEDF對DR保護(hù)作用研究的新進(jìn)展以及分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 PEDF概述

1989年Tombran-Tink等[1]在胎兒視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(retinal pigment epithelium,RPE)培養(yǎng)液中首次提取一種具有促神經(jīng)生長分化的細(xì)胞因子，即PEDF。PEDF相對分子質(zhì)量為50 000，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑基因家族，但不具備蛋白酶抑制活性。人類PEDF基因位于染色體17p13，長度約為16kb，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，具有高度保守性。

研究表明，PEDF具有神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤、抗新生血管以及改善血管通透性等多種作用。PEDF廣泛存在于腫瘤、神經(jīng)組織、肝、睪丸、卵巢、胎盤甚至毛囊中[2-3]，培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞也可分泌PEDF[4]。在眼球中,RPE、角膜以及睫狀上皮等多種細(xì)胞均可合成和分泌PEDF[5-6]。正常情況下眼球內(nèi)PEDF的含量很低，玻璃體內(nèi)PEDF濃度約為1～2mg/L，約為房水中PEDF的10倍，但為感光細(xì)胞間質(zhì)中PEDF的1/10[7]。

2 PEDF在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用

PEDF作為DR的一個(gè)保護(hù)性因子，其作用貫穿于DR病程的全過程，其作用如下。

2.1 抗氧化應(yīng)激及改善血管通透性：DR的最早期病理改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜微血管周細(xì)胞喪失及功能障礙、血管通透性增加。糖尿病時(shí)持續(xù)高血糖狀態(tài)導(dǎo)致體內(nèi)多種蛋白質(zhì)非酶糖基化并形成晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation endproducts，AGEs)，AGEs可誘導(dǎo)還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶活性，導(dǎo)致Akt激酶在Ser473的磷酸化，促使活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生，并能減少視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白(VE-cadherin)的表達(dá)，從而導(dǎo)致血管滲透性增加[7]。而PEDF可以減少NADPH膜亞基p22phox磷酸化，抑制NADPH氧化酶活性，從而減少AGEs誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生[8]，同時(shí)PEDF還可增加緊密連接蛋白(zona occludens-1,ZO-1)的表達(dá)，改善內(nèi)皮細(xì)胞的屏障作用，從而抑制AGEs導(dǎo)致的血管通透性增加。但在糖尿病時(shí)，AGEs也抑制視網(wǎng)膜周細(xì)胞內(nèi)PEDF mRNA的表達(dá)，造成PEDF生成減少，對視網(wǎng)膜病變的保護(hù)減少。Yoshida等[9]對鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠視網(wǎng)膜PEDF水平下降，Müller細(xì)胞內(nèi)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(gliad fibrilary acidicprotein,GFAP)表達(dá)增加，視網(wǎng)膜8-羥基脫氧鳥苷、p22phox和VEGF水平以及NADPH氧化酶活性增加，而這些變化可在靜脈內(nèi)注射PEDF4周后得以改善。

2.2 抗炎作用：慢性炎癥反應(yīng)在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展中起著一定作用。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)患者玻璃體和STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠視網(wǎng)膜的白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)含量增加，導(dǎo)致白細(xì)胞聚集、血管滲透性增加和內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改變。玻璃體內(nèi)注射PEDF可以降低視網(wǎng)膜的一些促炎癥因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)以及細(xì)胞間黏附因子1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的含量[11]。反之，視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞PEDF表達(dá)下降可以導(dǎo)致TNF-α分泌增多[12]。因此，PEDF可作為一種內(nèi)源性抗炎癥因子對糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)揮保護(hù)作用。

2.3 PEDF抑制糖尿病視網(wǎng)膜新生血管形成：Dawson等[13]在1999年首次發(fā)現(xiàn)PEDF具有抑制血管增生的作用，這是維持角膜、玻璃體等組織無血管結(jié)構(gòu)的主要原因。正常情況下，機(jī)體內(nèi)血管生成促進(jìn)因子和抑制因子之間保持平衡。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前已知的功能最強(qiáng)的新生血管形成促進(jìn)因子，具有增加微血管通透性、促使內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)溶解、內(nèi)皮細(xì)胞增殖移行及誘導(dǎo)血管生成等多種功能。正常情況下，在眼部視網(wǎng)膜的周細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生較低水平VEGF，這對維持眼部血管的完整是必要的，然而過度表達(dá)將促進(jìn)血管的增殖。PEDF是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的抗新生血管因子。Ogata等[11]發(fā)現(xiàn)，DR患者玻璃體液中PEDF的含量較正常人明顯減少，而作為促進(jìn)血管增殖的VEGF則呈現(xiàn)相反的改變。Duh等[14]發(fā)現(xiàn)提高PEDF濃度能抑制小鼠視網(wǎng)膜新生血管形成。細(xì)胞培養(yǎng)亦證明,PEDF可抑制VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移。糖尿病視網(wǎng)膜局部PEDF水平的減少則削弱了這種保護(hù)性作用，為DR發(fā)生創(chuàng)造條件或促使DR發(fā)生、發(fā)展及惡化。

目前的研究發(fā)現(xiàn)，PEDF對VEGF的抑制作用可能是通過以下幾個(gè)信號途徑實(shí)現(xiàn)的。

2.3.1 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：Fas是TNF受體超家族成員，是一個(gè)跨膜受體，可與跨膜蛋白FasL結(jié)合，激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)依賴的凋亡聯(lián)級反應(yīng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。FasL/Fas是最為常見的細(xì)胞凋亡途徑。Volpert等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PEDF的抗血管生成作用部分是通過FasL/Fas途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的。靜止期的血管內(nèi)皮細(xì)胞FasL表達(dá)很低，且周圍細(xì)胞抗凋亡蛋白如Bcl-2的濃度較高，從而阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生[16]。PEDF可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞FasL表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加，從而抑制新生血管的形成。VEGF等新生血管刺激因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Fas受體，且易受PEDF作用而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Stellmach等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，PEDF通過Fasl/Fas受體系統(tǒng)辨別新形成的血管內(nèi)皮細(xì)胞和先前已存在的血管內(nèi)皮細(xì)胞。可見，PEDF可特異性地抑制新生血管的增殖。此外，PEDF還可以通過激活人胞漿型磷脂酶A2(ytosolic phospholipase A2,cPLA2)、p38促分裂原活化蛋白(p38 mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)、脂質(zhì)過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPAR-γ)以及p53等基因的表達(dá)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[18]。

2.3.2 JAK2/STAT3途徑:JAKs/STATs信號途徑是人們在研究干擾素(interferon,IFN)-α、-γ研究中發(fā)現(xiàn)的，JAKs家族是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2等4個(gè)成員。STATs是JAKs激酶的底物，哺乳動物細(xì)胞STAT家族成員主要包括STAT1～6。JAKs激酶活化后導(dǎo)致胞漿中以單體存在的STATs分子磷酸化，形成二聚體，從而使其與受體解離，轉(zhuǎn)移至核內(nèi)并結(jié)合于啟動子區(qū)相關(guān)序列，調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，VEGF為JAK2/STAT3信號途徑的下游靶基因，多種促血管增殖因子都可以通過激活JAK2/STAT3進(jìn)而增加VEGF表達(dá)。Zheng等[21]發(fā)現(xiàn)，高糖可以誘導(dǎo)牛視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的表達(dá)增加以及JAK2/STAT3的磷酸化，而PEDF可以通過抑制JAK2/STAT3途徑降低VEGF表達(dá)。

2.3.3 PI3K/Akt信號途徑：PI3K/Akt信號通路是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在細(xì)胞的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)化以及腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。VEGF作為刺激因子可以導(dǎo)致PI3K的激活，PI3K被激活后，在細(xì)胞膜上生成第二信使PIPa，PIPa與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain)的信號蛋白Akt和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶(phosphoinositide dependent kinase l，PDKl)結(jié)合，促使PDKl磷酸化Akt蛋白的Ser308，導(dǎo)致Akt的活化。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt可能參與了高糖狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖以及血管功能紊亂。PEDF可以有效地減弱VEGF介導(dǎo)的PI3K/Akt磷酸化，通過抑制PI3K/Akt信號途徑抑制VEGF誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移和體外RECs管形成[23]，從而抑制新生血管形成。

2.3.4 Src信號途徑：Src家族激酶(The Src family of protein tyrosine kinases)由BLK、LYN、FYN、LCK、HCK、FGR、YRK、YES和c-Src9個(gè)成員組成。Src廣泛存在于多種組織細(xì)胞中，參與絲裂原活化蛋白激酶信號途徑、FAK通路、STATs通路、PI3K-Akt通路以及Na+-K+-ATP酶等多種信號途徑的反應(yīng)過程。Src被激活后可作為許多生化級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵點(diǎn)，將細(xì)胞外產(chǎn)生的信號傳入胞內(nèi)或者調(diào)控細(xì)胞內(nèi)各分子間的信號傳遞，在細(xì)胞黏附、細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)血管生成的過程中發(fā)揮重要作用[24]。在VEGF誘導(dǎo)的血管生成過程中，Src激酶不僅可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免于凋亡，還參與了VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移以及血管通透性增加過程[24]。同時(shí)，PEDF可通過Src途徑抑制視網(wǎng)膜周細(xì)胞的凋亡。這些結(jié)果表明，PEDF可能通過Src依賴的途徑抑制VEGF介導(dǎo)的血管通透性及視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的新生。

2.3.5 Wnt途徑：Wnt信號途徑是一種極其保守的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與調(diào)節(jié)血管形成、炎癥、纖維化等多種病理生理過程。Frizzled(Fz)家族是Wnt蛋白的膜上受體，與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low density-lipoprotein receptor-related proteins 6,LRP6)形成Fz-LRP6二聚體，在Wnt信號途徑中發(fā)揮重要作用。Park等[25]發(fā)現(xiàn)PEDF是一個(gè)新的Wnt信號途徑的抑制因子，通過局部轉(zhuǎn)基因使小鼠視網(wǎng)膜PEDF高表達(dá)和玻璃體注射PEDF蛋白都可以減弱視網(wǎng)膜缺血誘導(dǎo)的Wnt信號途徑，而通過小干擾RNA(small interfering,siRNA)使PEDF表達(dá)降低和PEDF敲除均可以使Wnt信號途徑激活。目前的研究認(rèn)為，PEDF可以同LRP6結(jié)合，抑制Wnt誘導(dǎo)的Fz-LRP6二聚體的形成，從而抑制Wnt信號途徑，進(jìn)而阻斷Wnt信號在DR病變中的作用。

3 PEDF生物制品在DR治療中的應(yīng)用

PEDF是抑制眼內(nèi)新生血管生成的強(qiáng)有力因子，同時(shí)也是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子。因此，PEDF生物制劑為預(yù)防和治療糖尿病視網(wǎng)膜病變提供了新的思路。但PEDF相對分子質(zhì)量大、穩(wěn)定性差、半衰期短，且全身應(yīng)用PEDF制劑有可能干擾機(jī)體血管再生的整體調(diào)節(jié)，產(chǎn)生不良反應(yīng)，故合成具有生物活性的PEDF多肽片段并局部應(yīng)用是目前研究的重點(diǎn)。Longeras等[26]合成了具有34個(gè)氨基酸殘基的PEDF片段(PED-34)，于體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PEDF-34可以抑制牛視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡。Liu等[27]構(gòu)建了2種PEDF多肽P60和P78，將其作為眼藥水治療糖尿病模型小鼠，結(jié)果顯示，雖然P60和P78可一定程度降低血管滲漏，并提高ZO-1蛋白的表達(dá)，但由于眼藥水的靶向運(yùn)輸能力不足，治療效果尚不令人滿意。眼內(nèi)PEDF轉(zhuǎn)染在治療眼血管增生模型上也取得了一定療效。Campochiaro等[28]在治療年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床試驗(yàn)中，將患者玻璃體內(nèi)注射攜帶人PEDF基因的腺病毒載體，發(fā)現(xiàn)該載體具有長效抑制新生血管形成的作用。Kuo等[29]則將攜帶PEDF基因的質(zhì)粒注射于大鼠結(jié)膜下，同樣達(dá)到長效抑制新生血管形成的作用。但更為簡單有效的治療方法仍在進(jìn)一步的研究中。

4 結(jié) 論

DR是一種嚴(yán)重的糖尿病微血管并發(fā)癥，PEDF由于其抗炎、抗氧化以及強(qiáng)大的抑制病理性新生血管生成作用而在DR中備受關(guān)注，其內(nèi)在機(jī)制以及相關(guān)的信號途徑也隨著相關(guān)研究的進(jìn)展而日益更新，為DR的發(fā)病以及治療提供了更多新的思路。

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(本文編輯：許卓文)

2013-12-23；

2014-03-06

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(20100356)

李亞永(1976-)，男，河北高邑人，河北省石家莊市第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事內(nèi)科臨床和基礎(chǔ)研究。

*通訊作者。E-mail:liuyanjiangcn@hotmail.com

R587.26

A

1007-3205(2014)11-1353-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.11.040