張在旺，王金保，王 琪，蔡增華(中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050082)

·論著·

地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛效果與安全性的Meta分析:與芬太尼相比較

張在旺，王金保，王 琪，蔡增華
(中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050082)

目的評價地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，為其在臨床麻醉中應(yīng)用提供依據(jù)。方法電子檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、the Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials數(shù)據(jù)庫和CNKI數(shù)據(jù)庫，不限定發(fā)表時間和語言。納入比較地佐辛與芬太尼應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，并對納入試驗進行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取。計算各臨床指標的相對危險度或者均數(shù)差(mean difference,MD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)，所有數(shù)據(jù)分析均由專業(yè)Meta分析軟件RevMan 5.0.2完成。結(jié)果5個隨機對照試驗納入分析，包括1 152例受試者。Meta分析顯示，與芬太尼持續(xù)泵注組相比，地佐辛持續(xù)泵注組術(shù)后1h[MD=-3.172,95%CI(-5.330,-1.495)]、6h[MD=-1.821,95%CI(-2.903,-1.072)]、12h[MD=-1.524,95%CI(-1.733,-1.061)]和24h[MD=-0.785,95%CI(-1.460,-0.281)]的視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)均降低；術(shù)后24h嗎啡用量減少[MD=-17.112,95%CI(-30.952,-5.672)]，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率降低[MD=0.574,95%CI(0.430,0.790)]。結(jié)論地佐辛持續(xù)泵注用于術(shù)后鎮(zhèn)痛可以減輕患者術(shù)后疼痛程度，減少術(shù)后嗎啡用量，降低術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率。

鎮(zhèn)痛；芬太尼；地佐辛； Meta分析

術(shù)后疼痛不僅給患者帶來巨大的身心傷害，而且增添許多并發(fā)癥，延長患者住院時間。術(shù)后鎮(zhèn)痛理念引入臨床減少患者對手術(shù)的恐懼感，使許多疾病得到及時治療。芬太尼作為臨床經(jīng)典的阿片類鎮(zhèn)痛藥，已作為術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要用藥。但臨床劑量的芬太尼常給患者帶來頭暈、惡心、皮膚搔癢等不適，目前備受爭議[1-2]。地佐辛是一種新型的阿片受體混合激動-拮抗鎮(zhèn)痛藥物，具有起效快、鎮(zhèn)痛作用強、耐受性好、藥物成癮性低等優(yōu)點，深受臨床醫(yī)生青睞[3-4]。近10年來，不斷有地佐辛與芬太尼用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)出現(xiàn)[5-19]，然而，對其臨床有效性尚缺乏系統(tǒng)的薈萃分析。本文意在通過Meta分析嚴格評價地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，為其在臨床麻醉中應(yīng)用提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索：使用關(guān)鍵詞“dezocine”、 “fentanyl”、 “postoperative analgesia”、 “randomized controlled trial” 檢索Pubmed 數(shù)據(jù)庫、Embase 數(shù)據(jù)庫、the Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials；使用關(guān)鍵詞“地佐辛”、“芬太尼”、“術(shù)后鎮(zhèn)痛” 檢索CNKI 數(shù)據(jù)庫，不限定發(fā)表時間和語言。

1.2 篩選標準：納入比較地佐辛持續(xù)泵注與芬太尼持續(xù)泵注應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的RCT。排除非術(shù)后鎮(zhèn)痛、無對照組、無可用數(shù)據(jù)的RCT。由于比較地佐辛單次靜脈滴注與芬太尼單次靜脈滴注應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的RCT數(shù)量較少，且可提取數(shù)據(jù)不足；此外，比較地佐辛單次靜脈滴注與芬太尼單次靜脈滴注應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的RCT數(shù)量以及可提取數(shù)據(jù)亦不足以進行統(tǒng)計分析，故本Meta分析僅納入比較地佐辛持續(xù)泵注與芬太尼持續(xù)泵注應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的RCT。

1.3 數(shù)據(jù)提?。簝晌谎芯空擢毩⒑Y選文獻并根據(jù)預(yù)先設(shè)計的標準表格提取數(shù)據(jù)，不一致處通過與第三位研究者討論直到得出共識。提取數(shù)據(jù)如下，第一作者，發(fā)表雜志，發(fā)表年份，受試者人數(shù)，受試者基線資料(年齡、身高)，手術(shù)類型，手術(shù)時間，術(shù)后1、6、12、24h視覺模擬評分(visual analog scale,VAS)，術(shù)后24h嗎啡用量，術(shù)后出現(xiàn)惡心嘔吐人數(shù)。

1.4 質(zhì)量評價：根據(jù)Cochrane Handbook V5.0.2推薦的risk of bias評價納入試驗的內(nèi)在有效性。評價內(nèi)容為隨機序列的產(chǎn)生、隨機化序列隱藏、盲法、描述失訪數(shù)據(jù)、沒有選擇性報道，根據(jù)每個RCT的試驗方法將其評價為“yes”、“unclear”或“no”，分別對應(yīng)偏倚風險的低、中、高。

1.5 統(tǒng)計學方法：Meta分析的結(jié)果指標為術(shù)后1、6、12、24h VAS，術(shù)后24h嗎啡用量(mg)，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率。分別計算每個測量指標的相對危險度或者均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。使用q檢驗分析納入試驗的異質(zhì)性，P<0.1時存在顯著異質(zhì)性，使用Mantel-Haenszel隨機效應(yīng)模型分析，反之則使用Mantel-Haenszel固定效應(yīng)模型分析。由于每個結(jié)果指標納入分析的試驗較少，未進行敏感性分析。所有統(tǒng)計分析均由專業(yè)Meta分析軟件Review Manager 5.0.2完成。

2 結(jié) 果

2.1 受試者特征與質(zhì)量評價：共有15個RCT[6-19]納入分析，1 152例受試者，9個試驗沒有描述隨機序列產(chǎn)生的方法，10個試驗沒有描述隨機化序列隱藏的情況，6個試驗沒有介紹雙盲情況，所有試驗均沒有選擇性報道和失訪數(shù)據(jù)。試驗組與空白對照組的年齡、體質(zhì)量以及手術(shù)時間差異均無統(tǒng)計學意義，手術(shù)類型涉及普外科、耳鼻咽喉科、婦產(chǎn)科、神經(jīng)外科、骨科、口腔科以及矯形科手術(shù)。

2.2 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后1、6、12、24h VAS：4篇RCT[12，14,16，19]報道了術(shù)后1h VAS，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)存在明顯偏倚(P=0.0005)，所以采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后1h VAS降低，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-3.172,95%CI(-5.330,-1.495)]。

4篇RCT[6,11，14,16]報道了術(shù)后6h VAS，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)存在明顯偏倚(P<0.01)，所以采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后6h VAS降低，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.821,95%CI(-2.903,-1.072)]。

6篇RCT[6-7，12，4,16- 17]報道了術(shù)后12h VAS，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)存在明顯偏倚(P<0.01)，所以采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后12h VAS降低，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.524,95%CI(-1.733,-1.061)]。

5篇RCT[12，14,16-18]報道了術(shù)后24h VAS，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)存在明顯偏倚(P=0.0003)，所以采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后24h VAS降低，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.785,95%CI(-1.460,-0.281)]。

2.2.2 術(shù)后24h嗎啡用量：5篇RCT[6-7,11-12，14]報道了術(shù)后24h嗎啡用量，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)存在明顯偏倚(P<0.01)，所以采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后24h嗎啡用量減少，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-17.112,95%CI(-30.952,-5.672)]。

2.2.3 術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率：6篇RCT[8，10,12-13,15,17]報道了術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生人數(shù)，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)不存在偏倚(P=0.65)，所以采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后24h惡心嘔吐發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.574,95%CI(0.430,0.790)]。

3 討 論

3.1 結(jié)果分析：阿片受體的若干亞型中μ受體主要與鎮(zhèn)痛和欣快癥有關(guān)，κ受體則與鎮(zhèn)痛、縮瞳以及鎮(zhèn)靜有關(guān)，焦慮、心血管興奮則與σ受體相關(guān)。芬太尼與地佐辛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)不同之處在于其所作用的阿片受體不同[20-21]。芬太尼主要激動μ受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但同時呼吸抑制、惡心、嘔吐、尿潴留、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)較常發(fā)生，反復使用易使人產(chǎn)生耐受性。而地佐辛主要激動κ受體，κ受體主要分布在脊髓、腦干及大腦，激動κ受體可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛以及輕微的鎮(zhèn)靜作用，但它又部分地拮抗μ受體，使其成癮性、呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，更具有安全性和舒適性。地佐辛能緩解術(shù)后疼痛，其鎮(zhèn)痛強度、起效時間和作用持續(xù)時間與嗎啡相當。當穩(wěn)態(tài)血藥濃度超過5～9ng/mL時產(chǎn)生緩解術(shù)后疼痛的作用，當平均峰濃度達45ng/mL時則出現(xiàn)不良反應(yīng)，出現(xiàn)最大鎮(zhèn)痛作用時間比血藥濃度達峰時間晚20～60min[21]。本次Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前應(yīng)用地佐辛降低了術(shù)后1、6、12、24h VAS，減少了術(shù)后24h嗎啡用量，降低了術(shù)后嘔心嘔吐的發(fā)生率，表明地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛是有效的，也是安全的。

3.2 本研究所納入RCT以及Meta分析本身的缺陷：本Meta分析所納入的15個隨機對照試驗，9個試驗沒有描述隨機序列產(chǎn)生的方法，10個試驗沒有描述隨機化序列隱藏的情況，6個試驗沒有介紹雙盲情況，因此納入試驗的總體質(zhì)量較低。特別是絕大多數(shù)中文文獻，雖然標題中寫明是隨機對照雙盲試驗，但是文中并未描述隨機序列產(chǎn)生的方法、隨機序列隱藏的方法以及如何做到雙盲的方法，因此將來的研究中應(yīng)該注意對方法的描述。此外，本Meta分析納入試驗的手術(shù)類型涉及普外科、耳鼻咽喉科、婦產(chǎn)科、神經(jīng)外科、骨科、口腔科以及矯形科手術(shù)，由于文獻數(shù)量有限，未針對具體手術(shù)類型做亞組分析，將來若有足夠文獻，應(yīng)進行亞組分析，以評價地佐辛在具體某手術(shù)類型中的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

總之，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛可以減輕患者術(shù)后疼痛程度，減少術(shù)后嗎啡用量，降低術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率；因此，地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛是有效的安全的。

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(本文編輯：許卓文)

2014-01-08；

2014-06-23

河北省科技支撐計劃項目(12277735)

張在旺(1965-)，男，河北清河人，中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事臨床疼痛學研究。

R614

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1007-3205(2014)11-1329-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.11.029