趙曉暉 劉永欣 張隆 劉會娟 叢海娟 劉斌

腫瘤的血管與正常血管有著明顯不同，通常扭曲、變形、無序，血管壁結(jié)構(gòu)異常［1，2］，上述血管特征可隨著腫瘤的生長和治療而發(fā)生變化。重組人血管內(nèi)皮生長抑素是迄今發(fā)現(xiàn)作用最強(qiáng)、試驗(yàn)效果最好的血管生成抑制劑之一，可以減少異常血管，使血管組織正?；瑴p輕腫瘤缺氧從而改善抗腫瘤治療的療效［1，2］。恩度(endostar)作為國產(chǎn)劑型，在臨床治療中已證明有肯定的抗腫瘤作用，但在Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其存在一定心臟毒性［3］。本研究收集了河北省人民醫(yī)院腫瘤科2011年9月至2013年6月臨床確診的23例惡性腫瘤患者病例，觀察參芪扶正注射液能否減輕恩度的心臟毒性，旨在尋找減輕其心肌損害的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有23例病例均經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)，隨機(jī)分成2組。治療組12例，男7例，女5例;年齡37～72歲，平均年齡(51.4±1.2)歲;其中非小細(xì)胞肺癌10例，乳腺癌2例;Karnofsky評分0～1分。對照組11例，男6例，女5例;年齡41～69歲，平均年齡(50.8±2.0)歲;其中非小細(xì)胞肺癌8例，乳腺癌3例;Karnofsky評分0～1分。所有患者預(yù)期生存期均≥6個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇 通過既往病史、查體、輔助檢查(心臟彩超、心電圖、基礎(chǔ)心肌酶)排除心臟疾患，其中非小細(xì)胞肺癌使用化療方案均為一線方案，乳腺癌患者均為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)用二線化療方案;既往治療中6個月內(nèi)均未使用過蒽環(huán)類等心臟毒性較大的化療藥物、或(和)曲妥珠單抗賀賽汀或(和)胸部放療。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 對照組:選用 NP方案化療——長春瑞濱(生產(chǎn)廠家:吉林省一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050544劑型:粉針 規(guī)格:10 mg)25～30 mg/m2，第1、8 d;順鉑(生產(chǎn)廠家:齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021362劑型:粉針規(guī)格:10 mg)75 mg/m2，分3～4 d避光靜脈滴注，3周為1個周期;同時應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度，山東煙臺先聲麥得律生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050088)，劑量為15 mg/次，加入0.9%氯化鈉注射液 500 ml中緩慢靜脈滴注(＞3 h)，連續(xù)給藥14 d，間隔7 d后重復(fù)使用，3周為1個周期。

1.3.2 治療組:在對照組基礎(chǔ)上加用參芪扶正注射液(生產(chǎn)廠家:麗珠集團(tuán)利民制藥，國藥準(zhǔn)字 Z19990065主要成份 黨參、黃芪，250 ml/瓶)1.2 g，自化療當(dāng)天開始輸注，1次/d，連用2周停1周。

1.4 觀察項(xiàng)目 用藥期間每天記錄患者心電圖，分別于第1、第2周期恩度開始前，第1、第2周期恩度用藥后，檢測患者血清中心肌標(biāo)志物肌酸激酶同工酶(CKMB)、肌鈣蛋白T(cTnT)的濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 治療組在使用恩度第2周期治療后有1例患者出現(xiàn)心悸、胸悶等不適反應(yīng)，通過低流量吸氧及口服擴(kuò)冠藥物后癥狀可緩解，至第3周期治療后仍為此例患者出現(xiàn)相關(guān)反應(yīng)。對照組首次用藥后有1例患者出現(xiàn)類似癥狀，第2周期治療結(jié)束后有3例患者出現(xiàn)不適反應(yīng)，第3周期治療后增至4例。

2.2 心電圖變化比較 2組患者在治療期間均出現(xiàn)心電圖異常改變，治療組的心電圖異常發(fā)生率16.7%(2/12)低于對照組36.4%(4/11)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 心電圖變化情況 例

2.3 2組患者在治療期間均出現(xiàn)心電圖異常改變，治療組的心電圖異常發(fā)生率16.7%(2/12)明顯低于對照組 36.4%(4/11)。

2.4 心肌酶變化比較2組化療過程中CK-MB、cTnT比較 第1化療周期后、第2化療周期后，2組間CKMB、cTnT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組低于對照組。見表2、3。

表2 2組化療過程中CK-MB比較nU/L，±s

表2 2組化療過程中CK-MB比較nU/L，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05

組別 第1周期化療前第1周期化療后第2周期化療前第2周期化療后治療組 10.92 ±4.87 20.31 ±6.00* 17.92 ±6.12 21.54 ±6.25*對照組 11.91 ±4.14 26.42 ±8.18 22.58 ±6.68 28.33 ±7.01

表3 2組化療過程中cTnT比較nU/L，±s

表3 2組化療過程中cTnT比較nU/L，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05

組別 第1周期化療前第1周期化療后第2周期化療前第2周期化療后治療組 0.045 ±0.029 0.062 ±0.030* 0.051 ±0.033 0.063 ±0.029*對照組 0.047 ±0.027 0.099 ±0.054 0.075 ±0.029 0.100 ±0.052

3 討論

近些年來抗血管生成治療業(yè)已成為惡性腫瘤治療的一個嶄新研究領(lǐng)域。重組人血管內(nèi)皮抑素可以在多種分子水平影響腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞，降低多種前血管生成和侵襲性分子在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，阻礙腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，下調(diào)其VEGF生成量并且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［1，2］。隨著血管靶向藥物臨床應(yīng)用的逐漸增多，其心血管相關(guān)不良反應(yīng)也逐步被發(fā)現(xiàn)并越來越受到重視［4］。如何用藥物治療患者的同時做好毒副反應(yīng)的控制是臨床用藥中不可忽視的環(huán)節(jié)。恩度對多種腫瘤的治療具有良好應(yīng)用前景，其毒性主要表現(xiàn)為心臟毒性，在Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中有2.1%的患者因心臟毒性而停藥，影響了此藥在臨床的進(jìn)一步使用。

參芪扶正注射液是從中草藥黨參和黃芪中提取的復(fù)方中成藥制劑，其中的主要成分為之一黃芪可以提高心肌細(xì)胞的搏動功能，改善心肌的能量代謝，保護(hù)心肌超微結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了心肌細(xì)胞的收縮和舒張功能，有明顯的心肌細(xì)胞保護(hù)作用［5］。CK-MB和cTnT是目前臨床上常用的心肌酶學(xué)標(biāo)志物，能從一定程度上反映心肌損害程度。cTnT比CK-MB的相對分子質(zhì)量小，更易從心肌細(xì)胞彌散出來，并具有高度的心肌特異性，在對心臟毒性的診斷、監(jiān)測和預(yù)后上具有更高的價值。本試驗(yàn)通過對不同階段cTnT的檢測，有力地證明了參芪扶正注射液對重組人血管內(nèi)皮抑素化療所至心臟毒性的保護(hù)作用，對CK-MB的檢測也從一定程度上說明了其的心肌保護(hù)作用?？赡苡捎贑K-MB的敏感性稍低，短期內(nèi)兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并不明顯?？傊驹囼?yàn)表明參芪扶正注射液對重組人血管內(nèi)皮抑素化療所至心臟毒性確有一定的保護(hù)作用。

1 Eichhorn ME，Kleespies A，Angele MK，et al.Angiogenesis in cancer:molecular mechanisms，clinical Impact.Langenbecks Arch Surg，2007，392:371-379.

2 Hu K，Ge W.Tumor vascular network and micro-environment chara-cteristics.Chin J Microcirc(Chinese)，2010，20:44-46.

3 Xie K，Zhang M，Liang L，et al.Rh-endostatin injection combined with chemotherapy on the advanced malignancies.Chin Clin Oncol(Chinese)，2009，14:466-469.

4 陳劍瓊.化學(xué)藥物的心臟毒性及研究進(jìn)展.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，47:477-480.

5 Yunzeng Zou，Li Lin，Yong Ye，et al.Qiliqingxin inhibits the development of cardiac hypertrophy，remodeling，and dysfunction during 4 weeks of pressure overload in mice.Cardiovasc Pharmacol，2012，59:268-280.