李建紅 李 萍劉建中 崔 榮 馮進(jìn)云 羅 珍 羅均芬 李 丹 魏海琴

·短篇論著·

口服普萘洛爾治療120例嬰兒血管瘤的回顧性療效分析

李建紅 李 萍?劉建中 崔 榮 馮進(jìn)云 羅 珍 羅均芬 李 丹 魏海琴

目的: 評(píng)價(jià)口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的療效及不良反應(yīng)。方法: 對(duì)120例普萘洛爾治療至少6個(gè)月以上的嬰兒血管瘤患者的臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果: 120例患兒服藥3個(gè)月有效率為59.2%，6個(gè)月有效率為96.46%，82例停藥時(shí)有效率為98.78%。不良反應(yīng)的發(fā)生率為21.67%。結(jié)論: 口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤療效好、不良反應(yīng)少且輕。

嬰兒血管瘤； 普萘洛爾

嬰兒血管瘤(infantile hemangioma)是嬰幼兒最常見(jiàn)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的良性腫瘤，1歲以?xún)?nèi)的發(fā)病率為4%～10%。本病有自限性，但少數(shù)在增殖期發(fā)展迅速，可出現(xiàn)感染、潰瘍、壞死、出血、繼發(fā)瘢痕、功能障礙、面容毀損等，需要盡早積極干預(yù)。部分皮損即使自行消退后也可以殘留痕跡，有礙美觀。近年來(lái)，普萘洛爾作為一種治療嬰兒血管瘤的新方法已經(jīng)證實(shí)其臨床療效。我們進(jìn)行了一些實(shí)踐和總結(jié)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 診斷依據(jù) 嬰兒血管瘤根據(jù)臨床表現(xiàn)分為淺表、混合和深在三種類(lèi)型。在血管瘤的基礎(chǔ)上出現(xiàn)破潰、糜爛時(shí)稱(chēng)為血管瘤潰瘍形成或潰瘍性血管瘤。皮損發(fā)生3個(gè)以上稱(chēng)為多發(fā)性血管瘤。

1.2 病例選擇 選擇1個(gè)月～2歲患有難治性嬰兒血管瘤的患者，臨床皮損具有部位特殊、面積較大、生長(zhǎng)快速、合并出血或潰瘍、可能影響功能、未來(lái)可能對(duì)美容造成影響、無(wú)法短期內(nèi)通過(guò)激光和/或局部注射等方法控制和治療的特點(diǎn)。排除患有支氣管哮喘、心源性休克、心臟傳導(dǎo)阻滯(II～I(xiàn)II度房室傳導(dǎo)阻滯)、重度心力衰竭、竇性心動(dòng)過(guò)緩、過(guò)敏史、充血性心力衰竭、糖尿病、肺氣腫或非過(guò)敏性支氣管炎、肝功能不全、腎功能減退、甲狀腺功能低下、雷諾綜合征或其他周?chē)芗膊　?/p>

1.3 病例資料 選自我科2011年3月至2013年5月期間治療的已停藥或服藥至少6個(gè)月以上的嬰兒血管瘤患者120例，其中男32例，女88例，男女比例為1∶2.75。其中淺表性6例，深在性21例，混合性93例。皮損累及部位包括頭面頸部77例，其中頭皮3例、面頰額部23例、耳部9例、腮腺10例、口周口唇12例、鼻部8例、眼周10例、眉中1例、頸部3例；軀干、臀部23例，其中肩、胸部5例、乳腺10例、腋背部2例、腹部1例，外陰陰唇4例；四肢19例。1例皮損散發(fā)全身16處，并累及肝臟。6例合并潰瘍，其中外陰2例、腋窩1例、面部1例、頸部2例。皮損大小2 cm×2 cm×0.2 cm～30 cm×25 cm×4 cm不等。開(kāi)始服藥年齡最小30天，最大8個(gè)月，平均3.42個(gè)月。120例患者中已停藥82例，其中停藥半年以上45例，服藥時(shí)間4～14個(gè)月，平均8.2個(gè)月；仍在服藥38例，其中已服藥半年以上33例，1年以上5例，其中1例為停藥后皮損復(fù)發(fā)服藥。服藥劑量最小0.75 mg/(kg· d)，最大2 mg/(kg·d)，平均1.5 mg/(kg·d)。6個(gè)月前開(kāi)始服藥105例，6個(gè)月后開(kāi)始服藥15例。1例患者既往有先天性心臟病、房缺II度、肺動(dòng)脈輕度狹窄。

1.4 治療方法

1.4.1 所有病例治療前均由監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)，然后住我院心血管內(nèi)科進(jìn)行常規(guī)檢查和服藥后監(jiān)測(cè)。服藥前所有患者行血、尿常規(guī)、全血生化、血糖、甲狀腺功能檢查、心電圖、血壓等檢測(cè)，所有皮損行超聲多普勒檢查。排除服藥禁忌癥后，開(kāi)始口服普萘洛爾，服藥劑量從0.5 mg/(kg·d)開(kāi)始，分2～3次口服，每日增加0.5mg/(kg·d)，如反應(yīng)明顯好轉(zhuǎn)或有不適則停止增加劑量，最高2 mg/(kg·d)。觀察3天，服藥期間行24 h心電監(jiān)護(hù)，如耐受良好，行常規(guī)檢查后出院繼續(xù)服藥。服藥后第1周隨訪，以后每個(gè)月隨訪。每次復(fù)診對(duì)患者的皮損數(shù)碼拍照存檔，常規(guī)檢查心電圖、血壓、空腹血糖、電解質(zhì)、甲狀腺功能檢查、全血生化等項(xiàng)目，并詳細(xì)記錄不良反應(yīng)。根據(jù)皮損消退情況、不良反應(yīng)及體重變化，調(diào)整藥物劑量[最大不超過(guò)2 mg/(kg·d)]。在服藥過(guò)程中如出現(xiàn)發(fā)熱和嚴(yán)重的呼吸道疾病如咳嗽、氣喘時(shí)暫停治療，待好轉(zhuǎn)后再繼續(xù)服藥。

1.4.2 停藥標(biāo)準(zhǔn) 皮損完全消退，或皮損穩(wěn)定、堅(jiān)持服用1個(gè)月未見(jiàn)繼續(xù)消退，可考慮逐漸減量停藥。停藥后觀察半年，每3個(gè)月復(fù)診1次。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn):開(kāi)始服藥后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月以及停藥時(shí)分別作1次評(píng)估，停藥后隨訪半年，每3個(gè)月評(píng)估1次。療效判定:痊愈，皮損消退≥90%；顯效，60%≤皮損消退＜90%；有效，30%≤皮損消退＜60%；無(wú)效，皮損消退＜30%。以痊愈加顯效占總例數(shù)的百分比為有效率。潰瘍皮損完全愈合判斷為潰瘍?nèi)?/p>

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行處理。采用方差分析和Pearson線性相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 120例患兒服藥后1周即見(jiàn)皮損停止增生、開(kāi)始逐漸縮小(圖1，圖2)。部分患者在服藥后24 h即見(jiàn)到25%的消退。服藥期間療效評(píng)估見(jiàn)表1。隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，有效率逐漸增高。服藥后第1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)皮損的消退情況兩兩比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P＜0.001)。有效率和服藥時(shí)間之間線性相關(guān)性分析表明，服藥開(kāi)始到6個(gè)月時(shí)的相關(guān)性分析示r＝0.988，P＜0.05，有效率與服藥時(shí)間呈正相關(guān)；但是隨著服藥時(shí)間繼續(xù)延長(zhǎng)，第6個(gè)月和第12個(gè)月皮損消退的有效率之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，從服藥第1周到12個(gè)月時(shí)的相關(guān)性分析示r＝0.877，P＞0.05，有效率與服藥時(shí)間無(wú)線性相關(guān)關(guān)系。

圖1 A1、A2:腮腺部位紅斑腫塊服用普萘洛爾治療前；B1、B2:治療1個(gè)月后；C1、C2:治療3個(gè)月后，可見(jiàn)腫塊明顯變?。籇1、D2:治療6個(gè)月后(停藥前):可見(jiàn)紅斑腫塊明顯消退

圖2 A:左側(cè)額部皮損口服普萘洛爾治療前；B:治療1個(gè)月后；C:治療3個(gè)月后；D:治療6個(gè)月后；E:治療12個(gè)月后

6例潰瘍性血管瘤的潰瘍皮損服藥1周后均出現(xiàn)不同程度的好轉(zhuǎn)，服藥1個(gè)月時(shí)，潰瘍面全部愈合，全部皮損在服藥半年時(shí)達(dá)到了90%以上的痊愈。1例伴有肝臟皮損的多發(fā)血管瘤患者服藥3個(gè)月時(shí)復(fù)查B超示肝內(nèi)皮損消失。

2.2 停藥后療效評(píng)估 停藥后部分皮損出現(xiàn)少許反復(fù)，表現(xiàn)為紅斑增多或深部皮損增大，但均已處在穩(wěn)定狀態(tài)，未做特殊處理，繼續(xù)觀察隨診。只有1例患者停藥后5個(gè)月皮損復(fù)發(fā)，繼續(xù)服藥，仍有效。停藥后療效評(píng)估見(jiàn)表2。停藥時(shí)和停藥后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)的皮損消退有效率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P＞0.05)，無(wú)線性相關(guān)性(r＝0.834，P＞0.05)。

表2 82例已停藥嬰兒血管瘤患者療效比較

2.3 停藥后皮損殘留情況評(píng)估:共82例。

皮損完全消退20例(24%)；紅斑33例(40.2%)；毛細(xì)血管擴(kuò)張25例(30.5%)；脂肪纖維組織18例(22%)；色素改變(包括色素減退和色素沉著)7例(8.5%)；皮膚松弛2例(4.87%)；皮膚瘢痕6例(7.3%)。

2.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)共26例(21.67%)，包括心臟異常11例(9.16%)，主要包括不完全右束質(zhì)傳導(dǎo)阻滯、I度房室傳導(dǎo)阻滯、心率減慢；腹瀉10例(8.3%)；入睡困難、煩躁、AST、ALT略增高、牙釉質(zhì)變黑、甲低各1例(0.08%)，但均較輕微，未影響繼續(xù)治療。服藥期間一些相關(guān)指標(biāo)包括血常規(guī)、電解質(zhì)、血糖均未見(jiàn)異常。1例既往有心臟基礎(chǔ)疾病患者服藥后各項(xiàng)指標(biāo)均未見(jiàn)異常。

3 討論

普萘洛爾(propranolol)是臨床上常用的β受體阻滯劑，主要用于各種快速性心率失常、心絞痛、高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤等的治療。其不良反應(yīng)主要是心動(dòng)過(guò)緩、低血壓和低血糖等，但總體不良反應(yīng)少、耐受性好。Leaute－Labrèze在2008年首次報(bào)道普萘洛爾在嬰幼兒血管瘤治療中的作用后，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已報(bào)道了普萘洛爾在治療嬰兒血管瘤方面的有效性。1－4

我們的觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn):(1)口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤起效快:部分患者服藥24 h就能見(jiàn)到明顯消退。(2)療效好:服藥6個(gè)月時(shí)皮損消退的平均有效率達(dá)到96.46%，停藥時(shí)達(dá)到98.78%。服藥劑量我們選擇在平均1.5 mg/(kg·d)，最大不超過(guò)2.0 mg/ (kg·d)，根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)內(nèi)有小劑量治療有效的報(bào)道，5，6但大部分建議在2 mg/(kg·d)，并且已經(jīng)被臨床證實(shí)有很好的耐受性和療效，4因此2 mg/ (kg·d)是臨床推薦的安全劑量，也可根據(jù)患者實(shí)際情況個(gè)體化選擇劑量。(3)復(fù)發(fā)率低:大部分患者治療結(jié)束后皮損無(wú)明顯復(fù)發(fā)，基本處于穩(wěn)定狀態(tài)，有效率可以一直持續(xù)在95%以上，僅1例患者皮損復(fù)發(fā)如前，繼續(xù)服藥仍有效。(4)對(duì)系統(tǒng)血管瘤的治療也有效:1例肝臟血管瘤經(jīng)治療3個(gè)月后完全消失。部分患者服藥結(jié)束后仍有一定的皮膚殘留，這與服藥開(kāi)始的時(shí)間、皮損部位、皮損性質(zhì)等諸多因素有關(guān)，需要在服藥開(kāi)始時(shí)與患者家長(zhǎng)充分溝通。但是本治療無(wú)疑是最終能夠達(dá)到美容效果最佳的療法，尤其是面部皮損的首選。從嬰兒血管瘤本身的發(fā)展過(guò)程以及藥物本身的藥理特性來(lái)看，6個(gè)月前皮損處于快速生長(zhǎng)期、新生血管對(duì)藥物的反應(yīng)最好，因此開(kāi)始服藥的年齡建議越早越好，最小1個(gè)月就可以開(kāi)始治療。服藥時(shí)間一般建議6個(gè)月以上，可根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)延長(zhǎng)。

關(guān)于服藥過(guò)程中的不良反應(yīng)國(guó)內(nèi)外目前有類(lèi)似報(bào)道，4主要有氣喘、低血壓、蒼白和肢端發(fā)冷、低血糖等，另外，Jian等7報(bào)道在亞洲人中發(fā)現(xiàn)粒性白細(xì)胞缺乏癥、低體溫等。我們發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率為21.67%，其中與心臟相關(guān)的不良反應(yīng)及腹瀉最多見(jiàn)，但一般較輕微。我們發(fā)現(xiàn)1例牙齒改變，國(guó)外有齲齒的報(bào)道，8其他如甲狀腺功能低下、煩躁不安等均較少。關(guān)于國(guó)外報(bào)道常見(jiàn)的低血糖9，10和高血鉀11我們未監(jiān)測(cè)到。與國(guó)外文獻(xiàn)4，12比較，不良反應(yīng)發(fā)生的比率較低，考慮與人種以及用藥劑量較小有關(guān)系。此外，關(guān)于支氣管痙攣的不良反應(yīng)，我們的病例中未見(jiàn)到，分析可能與我們?cè)诜帟r(shí)交代家長(zhǎng)如果患兒出現(xiàn)咳嗽發(fā)熱的癥狀時(shí)需停用普萘洛爾或減量有關(guān)，從而避免了普萘洛爾對(duì)氣道的影響?？傊壳斑€沒(méi)有見(jiàn)到嚴(yán)重威脅生命的不良反應(yīng)發(fā)生，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致。2，3盡管服藥期間不良反應(yīng)的出現(xiàn)相對(duì)少且輕微，但是因?yàn)樗幬锉旧砜赡軙?huì)導(dǎo)致一些嚴(yán)重不良反應(yīng)的出現(xiàn)，且服藥群體為嬰幼兒，因此不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)非常重要，應(yīng)堅(jiān)持定期隨診。其中低血糖一般在夜間或者禁食時(shí)間很長(zhǎng)的情況下服藥時(shí)容易出現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)在患者的服藥指導(dǎo)中特別提醒。由于本藥用于嬰兒血管瘤治療的時(shí)間僅有4年，其遠(yuǎn)期的安全性尚需積累大樣本資料才能確定。

目前普萘洛爾已經(jīng)被大樣本證實(shí)其臨床的有效性，根據(jù)一些與糖皮質(zhì)激素治療的對(duì)比資料，13我們認(rèn)為可以替代糖皮質(zhì)激素作為嬰兒血管瘤的一線治療，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致。14，15在無(wú)服藥禁忌癥的情況下，口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤無(wú)疑是一種安全有效地治療方法。但目前國(guó)內(nèi)無(wú)兒童劑型、無(wú)藥物說(shuō)明書(shū)的保護(hù)，因此在服藥開(kāi)始時(shí)應(yīng)與家長(zhǎng)充分溝通并簽署知情同意書(shū)后，入院觀察5～7天后再使用。

因嬰兒血管瘤本身的良性結(jié)局，臨床醫(yī)生應(yīng)慎重選擇病例，切忌濫用或盲目使用。對(duì)于面部特別是口周、眼周、耳廓及女?huà)肴榉康热菀滓鸸δ苷系K和影響美觀的部位，不宜注射或手術(shù)等治療。外陰肛周皺褶部位血管瘤巨大者容易破潰出血，泛發(fā)或節(jié)段性血管瘤如皮損較大且生長(zhǎng)迅速者，宜積極干預(yù)。而那些已經(jīng)度過(guò)快速生長(zhǎng)期，或者已經(jīng)開(kāi)始消退、部位相對(duì)影響較小的病例可以選擇觀察隨訪、美容激光治療、約束療法等。

(致謝:深圳市兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科病房全體醫(yī)護(hù)人員。)

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(收稿:2013－06－27 修回:2013－09－10)

Retrospective analysis of 120 patients w ith infantile haem angioma treated w ith propranolol

LI Jian-hong，LI Ping，LIU Jian-zhong，et al.Department of Dermatology，Shenzhen Children’s Hospital，Shenzhen，518026

Objective:To analyze the therapeutic efficacy and side－effects of propranolol in the treatment of infantile haemangioma(IH).Methods:Clinical data of 120 patientswith IH treated for at least sixmonths were analyzed retrospectively.Results:The effective rate was 59.2%in 3months，96.46%in 6 months and 98.78%at the end of treatment.Adverse effectswere found in 26 cases(21.67%).Conclusion:Oral propranolol is effective in the treatmentof IH with a few minor side－effects.

infantile haemangioma；propranolol

深圳市科技局基金(編號(hào):201103135)

深圳市兒童醫(yī)院皮膚科，518026

?通信作者