劉沙沙,許小明，吳文昌,黃婷婷(綜述),周 瑋，王加林(審校)

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放軍第八十二醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 淮安 223001)

自1914年Kendall在甲狀腺的提取物中發(fā)現(xiàn)了甲狀腺素，人們從未停止對(duì)甲狀腺激素的研究，目前甲狀腺功能減退對(duì)認(rèn)知功能的影響已較為清楚，但是關(guān)于甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)是否能造成認(rèn)知功能損害及其機(jī)制的文獻(xiàn)報(bào)道仍然有限[1]。認(rèn)知是指人腦接受外界信息，經(jīng)過加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動(dòng)，從而獲取知識(shí)或應(yīng)用知識(shí)的過程。它包括注意、記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面。雖然情緒并不是認(rèn)知功能的一部分，但由于情緒能影響認(rèn)知功能，在甲狀腺功能紊亂中常作為研究?jī)?nèi)容。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者存在不同程度的學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能障礙，表明甲亢與認(rèn)知功能改變之間可能存在一定關(guān)系[2-3]。本文就甲亢對(duì)認(rèn)知功能的影響及其可能機(jī)制作一綜述。

1 甲亢與海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)

海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)是指高頻刺激傳入纖維所引起的海馬突觸傳遞效能持續(xù)性增強(qiáng)，1973年由Bliss等[4]在海馬神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)。LTP是突觸水平上的一種信息儲(chǔ)存方式，是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)，在學(xué)習(xí)和記憶中被認(rèn)為是表現(xiàn)突出可塑性的一種形式[5]。

大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力與人類學(xué)習(xí)認(rèn)知具有可比性，故常用大鼠來進(jìn)行人類學(xué)習(xí)記憶方面的研究。有研究表明，甲狀腺功能減退大鼠海馬突觸的LTP發(fā)生了損害[6-7]。為了解甲亢的LTP和空間學(xué)習(xí)能力是否也發(fā)生了變化，有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)神經(jīng)電生理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)甲亢大鼠較正常大鼠的LTP感應(yīng)能力減弱，并且空間記憶能力嚴(yán)重受損[8]。這可能會(huì)導(dǎo)致甲亢患者的學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能發(fā)生損害。

2 甲亢與一氧化氮

近年來，一氧化氮(nitric oxide,NO)作為生物體內(nèi)一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的多功能信息分子，已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，它在人體正常功能調(diào)節(jié)和許多疾病的發(fā)生、發(fā)展中均起著十分重要的作用。

越來越多的研究認(rèn)為，NO可作為一種逆向的信息傳遞物質(zhì)參與海馬的LTP活動(dòng)，維持正常的學(xué)習(xí)記憶功能[9-11]。生理?xiàng)l件下產(chǎn)生的NO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與信息傳遞和對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用，促進(jìn)學(xué)習(xí)與記憶，但內(nèi)源性NO產(chǎn)生和釋放過量或外源性供給過量則具有神經(jīng)毒性[12]。在NO過量條件下，NO可與氧自由基共同對(duì)組織細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)毒性，還可產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡[13]。

許多研究顯示，甲亢患者體內(nèi)不僅甲狀腺激素分泌增加，而且NO含量也明顯增加[14-16]。過量的NO對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用可能會(huì)造成甲亢患者認(rèn)知功能下降。

3 甲亢與腦灌注狀態(tài)及新陳代謝

研究表明，甲狀腺功能減退可導(dǎo)致大腦血流灌注及糖代謝減低[17]，而甲亢對(duì)腦灌注狀態(tài)及糖代謝影響的報(bào)道目前較為有限。修雁等[18-19]研究表明，甲亢患者邊緣系統(tǒng)、額葉腦血流減少，且其與甲狀腺激素、自身免疫抗體水平及病程相關(guān)，這與于江嬡等[20]的研究結(jié)果較為一致。此外，與修雁等[18-19]研究相類似的是，Schreckenberger等[21]應(yīng)用正電子斷層顯像研究甲亢患者腦葡萄糖代謝，發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)(海馬鉤回和顳下回——長(zhǎng)時(shí)記憶位置)腦葡萄糖代謝減低，且甲亢患者的焦慮和抑郁癥狀也明顯多于正常人，認(rèn)為正電子斷層掃描顯示的腦邊緣系統(tǒng)糖代謝減低可能與局部葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白濃度異常有關(guān)。甲狀腺激素可調(diào)控大腦內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明甲亢及甲狀腺功能減退時(shí)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1水平均下降，從而導(dǎo)致葡萄糖經(jīng)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)入腦細(xì)胞減少，引起大腦糖代謝下降[22]。修雁等[19]的研究結(jié)果與Schreckenberger等[21]一致，認(rèn)為甲亢患者血流減低主要位于邊緣系統(tǒng)。因此，甲亢患者大腦血流減低可能與局部代謝有關(guān)。Elberling等[23]的研究也表明，Graves病患者的大腦新陳代謝存在異常，且這些異常區(qū)域掌管著執(zhí)行功能和工作記憶等認(rèn)知功能。

有研究表明，動(dòng)物和人的腦慢性低灌注及低代謝狀態(tài)能夠使其認(rèn)知功能發(fā)生廣泛減退[2,24]。慢性低灌注狀態(tài)下，腦組織會(huì)產(chǎn)生一系列的損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括鈣穩(wěn)態(tài)失衡、興奮性氨基酸的毒性作用、氧化應(yīng)激損傷、線粒體功能障礙等，以及隨之產(chǎn)生的蛋白酶激活、基因表達(dá)的改變，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷和死亡。由于神經(jīng)元在功能和數(shù)量上的改變，導(dǎo)致其生理功能的改變，使其記憶、學(xué)習(xí)功能受到損害，這可能是腦慢性低灌注狀態(tài)下記憶、學(xué)習(xí)能力下降的主要原因。

4 甲亢與氧化應(yīng)激

機(jī)體在進(jìn)行有氧代謝時(shí)可產(chǎn)生活性氧類。在正常情況下，體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生和清除是平衡的。當(dāng)自由基產(chǎn)生過多或體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)出現(xiàn)故障，體內(nèi)氧自由基代謝就會(huì)出現(xiàn)失衡，自由基蓄積過多，攻擊機(jī)體，即為氧化應(yīng)激。

李花英等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，Graves病初發(fā)患者體內(nèi)髓過氧化物酶、丙二醛明顯高于健康人群，而治療后的甲狀腺激素正常的Graves病患者其水平明顯下降；髓過氧化物酶參與氧化應(yīng)激過程，它和重要氧化終產(chǎn)物標(biāo)志物丙二醛兩者聯(lián)合檢測(cè)能較客觀地反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平，甲亢患者中兩者的水平增高，表明甲亢患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激。與此相似，Erdamar等[26]認(rèn)為氧化應(yīng)激在甲亢患者中明顯增加，隨著甲亢控制，氧化應(yīng)激明顯改善。甲亢時(shí)過多的三碘甲狀腺原氨酸能夠激發(fā)氧化應(yīng)激[27]，與此同時(shí)，氧化應(yīng)激在甲亢的發(fā)生中也起到了重要作用[28-29]。大腦作為機(jī)體代謝率最高的器官,脂質(zhì)含量也很豐富，大部分以有氧代謝獲取能量，且本身抗氧化能力較弱，自由基的產(chǎn)生明顯超過自身內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的清除能力[30]。氧化應(yīng)激使腦細(xì)胞發(fā)生損傷，引起學(xué)習(xí)記憶功能減退。趙玲等[24]研究表明，腦部慢性低灌注狀態(tài)也可導(dǎo)致腦組織自由基代謝紊亂，而在缺血性腦損傷中，氧化應(yīng)激不但可以直接損傷細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，它還可以通過介導(dǎo)線粒體途徑、DNA修復(fù)酶及轉(zhuǎn)錄因子等間接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[31]。所以，甲亢引起的腦慢性低灌注也可能使患者的學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能發(fā)生減退。

5 神經(jīng)心理學(xué)研究

一項(xiàng)關(guān)于甲亢導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降的神經(jīng)心理學(xué)研究顯示，甲亢患者與正常對(duì)照者相比，注意、動(dòng)作記憶、執(zhí)行功能等認(rèn)知功能有明顯下降[3]。與此相一致，汪洪等[2]的研究認(rèn)為甲亢患者存在不同程度的記憶障礙，且與甲狀腺激素水平和疾病程度相關(guān)。修雁等[18]的研究也表明，甲亢患者存在明顯抑郁、焦慮情緒，且大腦血流灌注異?？赡苁瞧浒l(fā)生情緒障礙的病理生理機(jī)制之一。此外，吳玉琴等[32]也就彌漫性甲狀腺腫伴甲亢患者的情緒狀況及其影響因素進(jìn)行了研究探討，認(rèn)為甲亢患者抑郁、焦慮情緒的發(fā)生明顯增多，且其情緒障礙的發(fā)生與個(gè)性特征存在相關(guān)性，認(rèn)為甲狀腺疾病與精神疾患可能是相同生化異常的結(jié)果。還有學(xué)者認(rèn)為，抑郁、焦慮情緒的發(fā)生是過高的甲狀腺素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[33]。

但是，也有研究認(rèn)為甲亢患者雖抑郁、焦慮等情緒障礙明顯，但是注意、記憶等認(rèn)知功能并沒有發(fā)生顯著改變[34]。

6 結(jié) 語

明確甲亢患者認(rèn)知功能及情緒狀態(tài)，對(duì)臨床治療甲亢具有重大意義。雖然有個(gè)別神經(jīng)心理學(xué)研究認(rèn)為甲亢對(duì)認(rèn)知功能并沒有影響，有關(guān)甲亢對(duì)認(rèn)知功能的影響的直接報(bào)道也有限，但是有關(guān)甲亢對(duì)LTP、NO、腦灌注狀態(tài)、氧化應(yīng)激等影響的研究均提示甲亢可能導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能下降，且臨床工作中也發(fā)現(xiàn)甲亢患者可能存在認(rèn)知功能減退，有待進(jìn)一步深入研究。而關(guān)于甲亢對(duì)情緒的影響則比較一致，認(rèn)為甲亢能顯著影響患者的焦慮、抑郁等情緒。

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