萬 婧，王 健，尹訓(xùn)濤綜述，糜漫天△審校

（1.第三軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)教研室／重慶市營養(yǎng)與食品安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400038；2.第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院放射科，重慶400038）

糖尿病是全球最常見的慢性疾病之一，90%～95%為2型糖尿病（T2DM），其病理生理特征為胰島β細(xì)胞功能失調(diào)和胰島素抵抗。T2DM 作為一種系統(tǒng)性疾病可以引起多種組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能改變，其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，尤其是與癡呆的關(guān)聯(lián)，越來越引起人們的關(guān)注。癡呆是一種以認(rèn)知功能缺損為核心癥狀的獲得性智能損害綜合征，對患者的日常生活能力或社會職業(yè)功能產(chǎn)生明顯影響。原發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的癡呆主要包括阿爾茨海默?。ˋD）、血管性癡呆（VaD）和混合性癡呆。與健康人相比，T2DM 患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險要高出1.5～2.5倍。然而，T2DM 和癡呆的關(guān)系目前仍有爭論，何種因素參與了T2DM 患者發(fā)生癡呆也不明確，探討這些因素對預(yù)防或延緩癡呆有極大的意義。為此，本文將對以下兩個方面的新近研究成果進(jìn)行綜述：（1）T2DM 和癡呆主要亞型的關(guān)系；（2）T2DM 患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險因素。

1 T2DM 和癡呆

1.1 流行病學(xué) 隨著人口增長、老齡化和生活方式的改變，糖尿病和癡呆患病率呈逐年上升趨勢，最新流行病學(xué)調(diào)查表明全球成人糖尿病患病率接近10%，僅我國糖尿病患者就達(dá)到了約9 000萬例［1-2］。而癡呆在65歲以上人群中的發(fā)病率超過5%［3］，估計全球約有2 500萬患者，其中50%～70%屬于AD，約30%為VaD，15%～20%為混合型癡呆。心理學(xué)研究一致報道未癡呆的T2DM 人群中存在輕度認(rèn)知障礙（MCI），主要表現(xiàn)為言語記憶、信息處理、注意和執(zhí)行功能的下降［4］。MCI可分為遺忘型和非遺忘型，前者以記憶損害為主，被認(rèn)為是AD 的前驅(qū)期，后者以執(zhí)行功能損害為主，一般會轉(zhuǎn)化為VaD。T2DM 患者出現(xiàn)遺忘型和非遺忘型MCI的概率分別高于健康人1.39倍和1.58倍［5］。研究提示，每年有12%～15%的MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D，而糖尿病可顯著加快該轉(zhuǎn)變進(jìn)程［6］。國內(nèi)外的流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)糖尿病是癡呆的一個高危因素，最近的大樣本薈萃分析表明糖尿病患者發(fā)生癡呆的相對性風(fēng)險為1.5倍，患VaD 的風(fēng)險為2.5倍［7-9］。

1.2 神經(jīng)影像學(xué) 腦影像學(xué)檢查可提供精確的病變信息。借助動脈自旋標(biāo)記成像技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者額、顳葉等區(qū)域局部腦血流量減低，腦血流量的降低可使腦功能受到抑制，使大腦對信息的認(rèn)識、加工、整合等過程發(fā)生障礙［10］。應(yīng)用相同技術(shù)對MCI和AD 的研究也發(fā)現(xiàn)患者這些區(qū)域存在異常［11］。MRI提供了腦萎縮和血管性病變的檢測標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的海馬、前額葉等區(qū)域存在體積或皮質(zhì)厚度的下降，并且海馬萎縮程度與認(rèn)知能力密切相關(guān)［12-14］。即使在糖尿病前期，僅表現(xiàn)為糖耐量減低的患者，也會出現(xiàn)顳葉和海馬的萎縮［15-16］。此外，T2DM 患者易發(fā)生腦白質(zhì)缺血和腔隙性梗死，其程度也與認(rèn)知下降有關(guān)［17］。彌散張量成像可以非侵入性的評價白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性并顯示纖維束走行，有研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者存在廣泛的白質(zhì)纖維束異常，并且與信息處理速度和記憶能力降低等認(rèn)知損害有關(guān)［18］。

有研究表明，T2DM 可能是涉及到微觀神經(jīng)元和軸突的神經(jīng)退行性疾病，神經(jīng)影像學(xué)上與AD 的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮類似，與VaD 的特征性病變（腔隙性梗死和白質(zhì)病變）也有密切關(guān)聯(lián)［19］。然而活體影像學(xué)往往缺乏病理上金標(biāo)準(zhǔn)的判定，所以以上研究難以明確T2DM 與癡呆各亞型之間的關(guān)系。最近有研究表明，特殊化合物標(biāo)記的正電子發(fā)射斷層顯像可以檢測β淀粉樣蛋白聚集，在活體上確診AD 病變。今后的研究可以結(jié)合這一新技術(shù)，在明確診斷的基礎(chǔ)上使用多模態(tài)成像衡量T2DM、AD、VaD 三者之間的關(guān)系。

1.3 神經(jīng)病理學(xué) 通過對比T2DM、腦血管病變和AD 病理之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者在尸檢中更可能被檢出腔隙性腦梗死，而少見AD 的特征性病理表現(xiàn)（淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)）［8，20］。有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 和相關(guān)的血管風(fēng)險因素易導(dǎo)致全身微血管和大血管病變，引起腦微小血管疾病和中風(fēng)［21］。因此，腦血管損傷很可能是T2DM 和癡呆發(fā)生關(guān)聯(lián)的重要因素，導(dǎo)致患者發(fā)生VaD 的風(fēng)險增加［8］。由于在年紀(jì)更長的老年人中，癡呆最普遍的的神經(jīng)病理是AD 和血管病變的混合狀態(tài)，所以T2DM 患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險增加可部分歸因于糖尿病相關(guān)的血管損傷，這使得預(yù)防血管病變成為預(yù)防T2DM 患者發(fā)生癡呆的關(guān)鍵目標(biāo)［22］。

1.4 分子生物學(xué) AD 的發(fā)病機(jī)制目前主要有3種假說：Aβ級聯(lián)假說、Tau蛋白假說和血管源性假說［23］。其中，Aβ級聯(lián)假說占主導(dǎo)地位，并且研究的較為成熟。Aβ是淀粉樣前體蛋白引起淀粉樣病變以及老年斑形成過程的一個副產(chǎn)物，其可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、激活膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)、氧化應(yīng)激產(chǎn)生自由基、誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡等多種途徑，最終導(dǎo)致AD 特征性的病理改變和漸進(jìn)性的認(rèn)知功能障礙。已知AD和T2DM 患者腦組織均存在胰島素受體底物（IRS）的過度絲氨酸磷酸化，而IRS上絲氨酸位點(diǎn)的磷酸化會抑制IRS活性，是胰島素抵抗的重要環(huán)節(jié)［24］。動物實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)腦室注射Aβ，可以激活應(yīng)激活化蛋白激酶，引起海馬IRS的絲氨酸磷酸化，而降血糖治療可以抑制這一途徑，并改善動物的認(rèn)知行為［25］。目前研究認(rèn)為，T2DM 患者由于胰島素抵抗和持續(xù)的外周高胰島素血癥，會通過一系列分子水平的信號活動和級聯(lián)反應(yīng)引起淀粉樣前體蛋白蓄積和Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)異常；另一方面，淀粉樣前體蛋白和Aβ又會正反饋地促進(jìn)胰島素抵抗［26］。這種現(xiàn)象可以解釋為何T2DM 與AD 存在密切關(guān)聯(lián)。

2 糖尿病患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險因素

2.1 遺傳因素 遺傳因素可能增加T2DM 患者發(fā)生癡呆的可能性。其中ApoEε4等位基因是研究最多的與癡呆相關(guān)的基因［27］。ApoE是一種膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其基因的多態(tài)性在調(diào)節(jié)血漿膽固醇水平中起重要的作用，是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的一個重要的分子靶標(biāo)。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因和T2DM 緊密關(guān)聯(lián)，并會增加糖尿病與癡呆風(fēng)險的相關(guān)性［7］。較大規(guī)模的前瞻性隊列研究也表明ApoEε4基因型的糖尿病患者比兩者均陰性的人群發(fā)生AD 的相對風(fēng)險度為4.58，發(fā)生混合型癡呆的風(fēng)險度為3.89［28］。隨訪研究還發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因攜帶者白質(zhì)病變發(fā)生的概率增加，且病情隨著年齡變化更快［29］。根據(jù)這些研究筆者推測ApoEε4基因可能與癡呆各個亞型均有關(guān)聯(lián)，準(zhǔn)確揭示該基因與T2DM、癡呆的潛在關(guān)系仍需要深入的分子生物學(xué)和病理學(xué)研究。

2.2 社會人口因素 在糖尿病和非糖尿病人群中，年齡都是癡呆的主要風(fēng)險因素。在60～65歲的人群中，癡呆的發(fā)病率很低，但是65 歲以上的人群中，癡呆的發(fā)生率每5年增加1倍。大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)65～75歲的T2DM 患者中癡呆的患病率為2.4%，76～85歲中為5.0%，大于85歲以上為8.3%［30］。目前還沒有證據(jù)表明T2DM 人群患癡呆的風(fēng)險與性別有關(guān)［31］。另外一些研究表明，低學(xué)歷和黑人種族是T2DM 患者發(fā)生癡呆的獨(dú)立風(fēng)險因素［30-31］。隊列研究也證實(shí)伴發(fā)抑郁的T2DM 患者比非抑郁患者的癡呆發(fā)生率提高兩倍［32］。

2.3 糖尿病特殊風(fēng)險因素 糖尿病的病程越長，發(fā)生癡呆的風(fēng)險越高［30-31，33］。研究表明，高糖化血紅蛋白水平（≥11.0 mmol／L）以及糖尿病伴低血糖患者更易罹患癡呆［34-35］。糖尿病的治療方案也可能影響癡呆發(fā)生風(fēng)險，隊列研究表明使用二甲雙胍和磺酰脲類藥物的糖尿病人群中癡呆發(fā)生的風(fēng)險降低，其原因可能與雙胍類藥物抑制胰高血糖素釋放，或磺酰脲類藥物刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素并增加胰島素與靶組織結(jié)合能力、防治血管并發(fā)癥等有關(guān)［36］。而使用胰島素的患者可能更易出現(xiàn)癡呆［33］。由于使用胰島素治療的患者通常有更長的病史和更嚴(yán)重的病情，所以這些研究可能存在偏倚，將來需要排除干擾因素以確定胰島素的使用是否有不利的影響。

2.4 血管風(fēng)險因素 T2DM 是一種復(fù)雜的代謝性紊亂，這種紊亂與癡呆的風(fēng)險因素如高血壓、動脈粥樣硬化可能存在協(xié)同關(guān)系。T2DM 伴高血壓的患者與不伴高血壓者相比，患癡呆的風(fēng)險會增加［37］。同樣的，大血管并發(fā)癥，比如中風(fēng)或外周血管疾病，可使T2DM 患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險明顯升高［38］。這說明糖尿病和血管疾病對認(rèn)知的作用可能是疊加的。在老年T2DM 患者中，體質(zhì)量指數(shù)和膽固醇水平與癡呆沒有相關(guān)性［31］。值得注意的是，在此類研究中需要考慮到發(fā)病年齡的影響，隊列研究要比橫斷面研究更加準(zhǔn)確。因?yàn)橛行┮蛩睾桶V呆的關(guān)聯(lián)隨著年齡發(fā)生變化，例如中年高血壓是老年癡呆的一個強(qiáng)有力信號，而老年高血壓卻與癡呆無明顯關(guān)聯(lián)。

綜上所述，可知T2DM 患者發(fā)生各種亞型癡呆的風(fēng)險增加，T2DM 可通過多種因素和水平導(dǎo)致癡呆。目前針對糖尿病患者癡呆的預(yù)防和認(rèn)知障礙的治療尚缺乏有效的措施，將來對相關(guān)風(fēng)險因素的檢測和評價需要利用隊列研究權(quán)衡糖尿病本身以及心腦血管并發(fā)癥等多方面的影響。最后，本綜述表明改善胰島素抵抗，預(yù)防腦血管疾病可以作為預(yù)防T2DM 發(fā)生癡呆的重要靶點(diǎn)。

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