肖 為(綜述)，楊明施(審校)

(中南大學湘雅三醫(yī)院ICU,長沙 410013)

膿毒癥是感染引起的全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，如引起循環(huán)功能障礙則稱膿毒性休克。SIRS、膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征是一個連續(xù)發(fā)展的病理生理過程。全世界每年約有1800萬例膿毒癥患者，病死率達28%～50%，隨著研究的深入，膿毒癥的早期診療取得了較大的進步，但膿毒癥的患病率仍逐年增加，已由原來的1.5%增加至6%[1]。膿毒癥與ICU住院率、總住院天數(shù)的延長以及住院病死率密切相關(guān)，來自澳大利亞和新西蘭的數(shù)據(jù)顯示因膿毒癥而入院的人數(shù)占ICU總?cè)藬?shù)的50%以上[2]。據(jù)調(diào)查每年用于膿毒癥的治療費用達170萬美元，占ICU患者費用的40%，是ICU其他患者費用的6倍多[3]。

1 早期液體復蘇和液體療法

對于嚴重膿毒癥、膿毒癥性休克，及時有效的液體復蘇與預后密切相關(guān)。2008年拯救膿毒癥運動(surviving sepsis campaign,SSC)指南提出，對低血壓或血乳酸升高>4 mmol/L的膿毒癥患者應立即進行液體復蘇，而不是延遲至ICU收住后再進行。早期復蘇目標包括：維持中心靜脈壓在8～12 mm Hg，平均動脈壓≥65 mm Hg，尿量≥0.5 mL/(kg·h)，中心靜脈(上腔靜脈)氧飽和度≥70%或混合靜脈氧飽和度≥65%，必要時輸注紅細胞懸液使血細胞比容≥30%[4]。早期目標指導治療已經(jīng)得到充分的肯定，2012年SSC指南仍然推薦2008年SSC中的早期復蘇目標，并強調(diào)在無能力取得中心靜脈血氧飽和度的醫(yī)院，建議將膿毒癥患者的血乳酸盡快降至正常水平[5]。

早期液體復蘇對于糾正重癥感染低血壓、低血容量、臟器功能不全以及改善器官灌注和細胞代謝上至關(guān)重要。一項來自于急診科的數(shù)據(jù)顯示，實施早期目標指導治療后2年與實施早期目標指導治療前1年相比，膿毒癥患者1年病死率下降了12%[6]。Murphy等[7]研究顯示，早期充分液體復蘇的同時結(jié)合晚期保守液體復蘇，可降低急性肺損傷休克患者的病死率。另一項回顧性研究總結(jié)了778例患者前4日的液體治療情況，結(jié)果顯示液體正平衡及中心靜脈壓升高與感染性休克患者病死率升高相關(guān)，中心靜脈壓可用于指導早期液體復蘇[8]。早期目標指導治療的重要性和急迫性已經(jīng)得到肯定，它所規(guī)定的一些處理措施也已成為危重癥干預的常用方法，其成功的關(guān)鍵在于能否在患者入院1 h內(nèi)實施。

早期液體復蘇之后通常還需要進一步行液體治療，然而對于選擇晶體液還是膠體液紛爭一直存在。2012年SSC指南提出在初期的液體復蘇中推薦使用晶體液，也可以使用白蛋白，但不建議使用萬文和明膠。一項研究認為，4%的白蛋白可降低重度膿毒癥患者的病死率[9]。但一項“胰島素強化療法和羥乙基復蘇對重度膿毒癥患者的有效性”的研究顯示膠體可增加急性腎損傷的發(fā)生率和3個月的病死率[10]。Guidet等[11]的研究顯示，使嚴重膿毒癥患者液體復蘇初始階段達到血流動力學穩(wěn)定，采用羥乙基淀粉所需的液體量顯著少于鹽水，而在肌酐清除率、尿液內(nèi)腎損傷生物標志物、凝血功能等方面比較差異無統(tǒng)計學意義。Perner等[12]認為嚴重膿毒癥患者復蘇液體使用0.6%羥乙基淀粉130/0.4與乳酸林格液比較，前者的90 d死亡風險增加，并需要更多的腎臟低替治療(renal replace treatment,RRT)。Myburgh等[13]研究認為羥乙基淀粉與生理鹽水比較，其90 d生存率差異無統(tǒng)計學意義，但羥乙基淀粉組發(fā)生RRT、肺損傷和不良事件的概率顯著高于生理鹽水組。在選擇重癥患者的復蘇液體時應細心考慮安全性、對患者最終結(jié)局的潛在影響和費用。2012年SSC建議膿毒癥休克早期液體復蘇推薦使用晶體，添加白蛋白，不建議使用羥乙基淀粉等分子質(zhì)量>200或取代度超過0.4。

2 血管活性藥物的使用

在液體復蘇基礎(chǔ)上仍不能恢復血壓和器官灌注時，可考慮使用血管活性藥物以提高血壓、改善組織灌注。盡管理論上不同的藥物有各自的優(yōu)勢，但目前還無證據(jù)顯示某種血管活性藥物在提高患者生存率方面顯示出獨特的優(yōu)勢。2008年SSC推薦的首選升壓藥為去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)和多巴胺，如果NE或多巴胺效果不明顯，建議將腎上腺素作為首選藥物。2012年SSC則推薦NE和腎上腺素為首選升壓藥。

2.1NE NE廣泛用于膿毒性休克患者，它是一種α受體激動劑，具有較強的收縮血管的效應。Martin等[14]研究發(fā)現(xiàn)，NE為(1.5±1.2) μg/(kg·min)時，有93%患者的平均動脈壓達到正常，而多巴胺為10～25 μg/(kg·min)時，有33%的患者平均動脈壓達到正常，且NE在增加平均動脈壓的同時不會對外周血流及腎血流造成不良影響，并且能增加氧供。Albanèse等[15]的前瞻性對比研究表明，NE升高膿毒癥患者平均動脈壓后，尿量增加至>50 mL/h的同時，24 h內(nèi)尿量持續(xù)增加，血肌酐清除率和外圍循環(huán)阻力(systemic circulation resistance,SVR)指數(shù)顯著增加，且與腎血流量及腎小球濾過率增加一致。因此，在2012年SSC將NE作為一線推薦用藥，劑量為0.01～5 μg/(kg·min)。

2.2多巴胺 伴有心力衰竭和心肌收縮力降低的膿毒癥患者可使用多巴胺、多巴酚丁胺以改善心肌收縮力。多巴胺是NE和腎上腺素的前體，通過增加每搏量和心率來提高血壓。與NE相比，多巴胺升血壓的能力較弱。在ICU病房內(nèi)，對于已補足血容量的休克患者，多巴胺是增強心肌收縮力、提高血壓的一線藥物。低劑量多巴胺對膿毒癥患者內(nèi)臟器官的保護作用尤其是對腎的保護作用是值得肯定的，有人提出在這種情況下多巴酚丁胺較多巴胺更有效[16]。作為β受體激動劑，多巴酚丁胺可使心肌收縮力增強、心率增快，但它也增加了惡性心臟事件的發(fā)生率。因此，實施早期目標治療后持續(xù)低劑量注入多巴酚酊胺可增加患者心排指數(shù)、降低舒張末容積，改善患者預后。

3 控制感染

3.1早期經(jīng)驗性應用抗生素 經(jīng)驗性應用抗生素是根據(jù)感染常見病原菌及本科室在這一時期的細菌生態(tài)學資料，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，推斷其感染的可能病原菌，并參考本科室細菌耐藥現(xiàn)狀及細菌耐藥機制，選用合適的抗生素[17]。膿毒癥早期在獲得細菌培養(yǎng)標本后，應立即經(jīng)驗性的使用廣譜抗生素，而不必等待藥敏試驗的結(jié)果。早期經(jīng)驗性應用抗生素可顯著降低膿毒癥患者的病死率。Kumar等[18]回顧分析了加拿大和美國10家醫(yī)院(4個教學醫(yī)院，6個社區(qū)醫(yī)院)14個ICU病房1989年7月至2004年6月膿毒癥休克患者的資料，結(jié)果顯示抗生素應用開始時間是預測患者預后的重要因子，抗生素開始應用的時間每延遲1 h，患者的每小時生存率平均下降7.6%。

2012年SSC指南中推薦在診斷嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的1 h內(nèi)，應盡早靜脈滴注廣譜抗生素。聯(lián)合治療不超過3～5 d，然后根據(jù)細菌敏感情況降階梯使用抗生素。以下是周發(fā)春等[19]提出的院內(nèi)感染引發(fā)膿毒癥的經(jīng)驗性抗菌藥物選擇建議(表1)，對于可能存在真菌感染的高危患者，2012年SSC建議將1,3β-D葡聚糖、甘露聚糖和抗甘露聚糖抗體作為侵襲性真菌感染診斷的參考指標。

3.2充分控制感染源 對于嚴重膿毒癥患者還應進一步評估，確定其是否存在可控制的感染源。感染源的清除極為重要，如彌漫性腹膜炎和壞死性筋膜炎時需要急診外科手術(shù)清除感染灶。腹腔感染手術(shù)治療的目的是清除腹腔內(nèi)化膿壞死組織，充分控制感染源[20]。ICU患者面臨多種感染源的威脅，但由于鎮(zhèn)靜藥物的影響，患者的臨床表現(xiàn)很容易被掩蓋，故應排除各種可能的感染源。

3.3血清降鈣素原與髓系細胞觸發(fā)受體1的應用 危重患者即使在無感染的情況下也會表現(xiàn)出血流動力學不穩(wěn)定、器官功能衰竭等急性全身炎性反應的表現(xiàn)，在這種情況下很難判斷患者是隱性感染還是非感染性SIRS，一些實驗室檢查可幫助鑒別細菌性膿毒癥。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)是一個新的、具有潛在診斷價值的實驗室指標。時兢等[21]研究顯示，血清PCT水平在膿毒癥組與非膿毒癥組、在血培養(yǎng)陽性膿毒癥組與血培養(yǎng)陰性膿毒癥組差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。然而最近的一項Meta分析認為，PCT鑒別診斷非細菌性炎性反應和膿毒癥的特異性<80%[22]。2012年SSC提出不建議將PCT作為重癥感染的指標，在未發(fā)現(xiàn)感染證據(jù)時，PCT低水平可用于輔助停用經(jīng)驗性抗生素治療。

髓系細胞觸發(fā)受體1是近年來發(fā)現(xiàn)的一個新型的炎性疾病的診斷指標，Gibot等[23]研究表明血漿髓系細胞觸發(fā)受體1水平在鑒別SIRS和膿毒血癥上有著極高的價值，工作特征曲線下面積(area under curve，AUC)為0.97，而前PCT的AUC為0.85，C反應蛋白的AUC為0.77。以60 μg/L為標準，血漿髓系細胞觸發(fā)受體1鑒別SIRS與膿毒血癥、感染性休克的靈敏度達96%，特異度89%。

表1 院內(nèi)感染引發(fā)膿毒癥的經(jīng)驗性抗菌藥物選擇建議(感染部位為決策依據(jù))

4 糖皮質(zhì)激素

目前，大劑量糖皮質(zhì)激素已不作為膿毒癥和感染性休克患者的常規(guī)用藥。Meta分析認為應用小劑量、較長療程的治療方案有利于提高嚴重膿毒癥或感染性休克患者的休克逆轉(zhuǎn)率或28 d生存率；應用大劑量、短程治療的方案對提高患者的生存率無益甚至有害[24]。然而一項關(guān)于膿毒性休克的類固醇療法的實驗顯示，對液體復蘇和血管加壓藥物治療后仍出現(xiàn)低血壓的患者72 h內(nèi)開始應用小劑量類固醇療法，對病死率并無有益作用，但可縮短休克的持續(xù)時間[25]。以上研究提示，膿毒性休克患者若對血管升壓藥物無反應時，早期應用小劑量類固醇激素可能對疾病有益。接受激素治療可能有利于更快的糾正休克狀態(tài)(在最初的8 h)，但是這種獲益必須考慮到其嚴重的感染和復發(fā)的休克[26]。2012年SSC建議對感染性休克的成人患者，在給予充分液體復蘇和縮血管藥物治療后血流動力學若仍不穩(wěn)定，則給予氫化可的松200 mg/d靜脈輸注(感染性休克患者建議單用氫化可的松)，不采用促腎上腺皮質(zhì)激素刺激來確定哪些患者需接受皮質(zhì)激素治療。

5 控制血糖

2008年SSC指出患者病情穩(wěn)定后，靜脈使用胰島素控制嚴重膿毒癥患者的血糖水平。采用有效的胰島素劑量調(diào)控方法，保持血糖<8.3 mmol/L。Kauffmann等[27]研究顯示，將血糖控制在10 mmol/L與控制在6.1 mmol/L比較，后者低血糖發(fā)生率、死亡風險均增加。Mesotten等[28]將兒科ICU的700例患者隨機分為強化血糖控制組和對照組，強化血糖控制組<1歲兒童控制血糖在2.78～4.45 mmol/L，1～16歲兒童控制血糖在3.89～5.56 mmol/L，對照組只有當血糖>11.94 mmol/L時使用胰島素，當血糖下降到10 mmol/L時則停止使用胰島素。對最終存活的569例患者進行隨訪研究并檢測其智力、神經(jīng)發(fā)育、注意力、運動協(xié)調(diào)、執(zhí)行功能、記憶和行為等指標。結(jié)果顯示，強化血糖控制治療可改善患者運動協(xié)調(diào)性和認知靈活性，其他指標兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。2012年SSC指出對嚴重膿毒癥患者進行程序化血糖管理，當連續(xù)2次血糖水平>10 mmol/L則應開始使用胰島素治療。

6 機械通氣

除少數(shù)早期存在低氧血癥的患者可應用無創(chuàng)通氣外，對嚴重膿毒癥患者出現(xiàn)急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(acute lung injury，ALI/acute respiratory distress syndrome，ARDS)時均應及時進行機械通氣治療以緩解組織缺氧狀態(tài)。2008年SSC指南建議選擇低平臺壓(≤30 cm H2O)、小潮氣量(6 mL/ kg)通氣，允許高碳酸血癥的保護性肺通氣策略；同時該指南提出應用呼氣末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)通氣避免呼氣末廣泛肺泡萎陷，推薦運用撤機方案，在評估撤機能力的基礎(chǔ)上對機械通氣的嚴重膿毒癥患者進行自主呼吸試驗。對ALI/ARDS患者而言，高PEEP和低PEEP機械通氣在病死率、機械通氣時間、住ICU時間、器官衰竭等方面比較均無統(tǒng)計學意義[29]。

7 腎臟替代治療

腎臟替代治療的時機、劑量、模式等問題仍存爭議。Chon等[30]認為，24 h內(nèi)對敗血癥并發(fā)ALI的患者進行連續(xù)腎臟替代治療可改善28 d病死率，研究提示開始腎臟替代治療的時間可能比危險、損傷、衰竭、腎功能喪失、終末期腎病(risk,injury,failure,loss and end-stage，RIFLE)標準更能預測28 d病死率。兩個研究組探討了不同劑量透析組患者60、90 d病死率，結(jié)果顯示高、低劑量組比較差異無統(tǒng)計學意義[31-32]。2008年SSC中指出對于重癥感染和急性腎衰竭患者，建議選擇連續(xù)腎臟替代治療或間歇性血液透析治療，2012年SSC指南推薦RRT用于液體管理，關(guān)于清除炎性介質(zhì)等方面暫無相關(guān)意見。

8 活化蛋白C

活化蛋白C(activated protein C，APC)是近年來引起人們關(guān)注的一種具有促纖維蛋白溶解、抑制血栓形成以及炎癥的血漿蛋白，是危重癥患者凝血和炎癥的重要效應物。Casserly等[33]評估了重組人體活化蛋白C(recombinant human activated protein C，rhAPC)治療成人膿毒癥的作用。該研究收錄超過15 000例患者，結(jié)果顯示接受rhAPC治療的患者病死率顯著降低，24 h內(nèi)使用rhAPC的差異更明顯?？梢姡瑀hAPC在嚴重膿毒癥患者中應用價值。指南推薦對存在膿毒癥致器官功能障礙伴臨床評估具有高死亡風險的成人患者可使用rhAPC[一般急性生理和慢性健康估測評分(acute physiology and chronic health evaluation II，APACHE II)評分>25分或多器官功能衰竭]。

9 小 結(jié)

從巴塞羅納宣言到SSC 2012指南的頒布，經(jīng)歷了10年的探索與研究，確立了膿毒癥的集束化治療體系。雖然在這個體系中仍存在很多的爭議與不確定，但有研究顯示膿毒癥集束化方案的實施對膿毒癥患者的病死率有明顯的改善[6]。隨著時間的推移，對于集束化治療體系的依從性在也增加，成為膿毒癥治療的真正指南。與此同時，SSC膿毒癥指南也再一次更新?lián)Q代，相信SSC 2012能為膿毒癥治療提供更優(yōu)秀的指導意見，使膿毒癥的治療再上一個新的臺階。

[1] Canadian Institute for Health Information.In Focus:A National Look at Sepsis[M].Ottawa:Canadian Institute for Health Information,2009:1-16.

[2] Peake SL,Bailey M,Bellomo R,etal.Australasian resuscitation of sepsis evaluation(ARISE):A multi-centre,prospective,inception cohort study[J].Resuscitation,2009,80(7):811-818.

[3] Sogayar AM,Machado FR,Rea-Neto A,etal.A multicentre,prospective study to evaluate costs of septic patients in Brazilian intensive care units[J].Harmacoeconomics,2008,26(5):425-434.

[4] 周榮斌,周高速,郭凱.2008年嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南[J].中國急救醫(yī)學,2008,28(3):226-229.

[5] Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,etal.Surviving Sepsis Campaign:international guidelines for management of Severe Sepsis and Septic shock,2012[J].Intensive Care Med,2013,39(2):165-228.

[6] Puskarich MA,Marchick MR,Kline JA,etal.One year mortality of patients treated with an emergency department based early goal directed therapy protocol for severe sepsis and septic shock:a before and after study[J].Crit Care,2009,13(5):R167.

[7] Murphy CV,Schramm GE,Doherty JA,etal.The importance of fluid management in acute lung injury secondary to septic shock[J].Chest,2009,136(1):102-109.

[8] Boyd JH,Forbes J,Nakada TA,etal.Fluid resuscitation in septic shock:a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality[J].Crit Care Med,2011,39(2):259-265.

[9] SAFE Study Investigators,Finfer S,McEvoy S,etal.Impact of albumin compared to saline on organ function and mortality of patients with severe sepsis[J].Intensive Care Med,2011,37(1):86-96.

[10] Brunkhorst FM,Engel C,Bloos F,etal.Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis[J].N Engl J Med,2008,358(2):125-139.

[11] Guidet B,Martinet O,Boulain T,etal.Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0.4 vs.0.9% NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis:The CRYSTMAS study[J].Crit Care,2012,16(3):R94.

[12] Perner A,Haase N,Guttormsen AB,etal.Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer′s acetate in severe sepsis[J].N Engl J Med,2012,367(2):124-134.

[13] Myburgh JA,Finfer S,Bellomo R,etal.Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care[J].N Engl J Med,2012,367(20):1901-1911.

[14] Martin C,Papazian L,Perrin G,etal.Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock?[J].Chest,1993,103(6):1826-1831.

[15] Albanèse J,Leone M,Garnier F,etal.Renal effects of norepinephrine in septic and nonseptic patients[J].Chest,2004,126(2):534-539.

[16] 孫海梅,況銑,魏宏建.小劑量多巴胺在膿毒癥中的應用研究進展[J].中國綜合臨床,2006,22(2):188-190.

[17] 許偉石.燒傷感染的經(jīng)驗性應用抗生素問題[J].中華燒傷雜志,2002,18(2):71-72.

[18] Kumar A,Roberts D,Wood KE,etal.Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock[J].Crit Care Med,2006,34(6):1589-1596.

[19] 周發(fā)春,羅娜，郭睿.膿毒癥的經(jīng)驗性抗感染治療[J].實用醫(yī)院臨床雜志,2012,9(6):23-26.

[20] 任建安,黎介壽.嚴重腹腔感染的手術(shù)治療[J].中國實用外科雜志,2004,24(6):335-336.

[21] 時兢,宋秀琴,謝衛(wèi)星,等.降鈣素原對膿毒癥的早期診斷價值[J].中華檢驗醫(yī)學雜志,2004,27(6):385-386.

[22] Tang BM,Eslick GD,Craig JC,etal.Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients:systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infect Dis,2007,7(3):210-217.

[23] Gibot S,Cravoisy A.Soluble form of the triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a marker of microbial infection[J].Clin Med Res,2004,2(3):181-187.

[24] Minneci PC,Deans KJ,Banks SM,etal.Meta-analysis:the effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose[J].Ann Intern Med,2004,141(1):47-56.

[25] Annane D,Bellissant E,Bollaert PE,etal.Corticosteroids for treating severe sepsis and septic shock[J].Cochrane Database Syst Rev,2004,1:CD002243.

[26] Toma A,Stone A,Green RS,etal.Steroids for patients in septic shock:the results of the CORTICUS trial[J].CJEM,2011,13(4):273-276.

[27] Kauffmann RM,Hayes RM,Buske BD,etal.Increasing blood glucose variability heralds hypoglycemia in the critically ill[J].J Surg Res,2011,170(2):257-264.

[28] Mesotten D,Gielen M,Sterken C,etal.Neurocognitive development of children 4 years after critical illness and treatment with tight glucose control:a randomized controlled trial[J].JAMA,2012,308(16):1641-1650.

[29] Brower RG,Lanken PN,Macintyre N,etal.Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med,2004,351(4):327-336.

[30] Chon GR,Chang JW,Huh JW,etal.A comparison of the time from sepsis to inception of continuous renal replacement therapy versus RIFLE criteria in patients with septic acute kidney injury[J].Shock,2012,38(1):30-36.

[31] VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network,Palevsky PM,Zhang JH,etal.Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury[J].N Engl J Med,2008,359(1):7-20.

[32] RENAL Replacement Therapy Study Investigators,Bellomo R,Cass A,etal.Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,361(17):1627-1638.

[33] Casserly B,Gerlach H,Phillips GS,etal.Evaluating the use of recombinant human activated protein C in adult severe sepsis:results of the Surviving Sepsis Campaign[J].Crit Care Med,2012,40(5):1417-1426.