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        叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯合成方法比較

        2014-03-27 02:02:36劉鳳華李洪澤呂玉光焦淑清
        關(guān)鍵詞:氨基甲酸酯丁基乙基

        劉鳳華,李洪澤,呂玉光,張 杰,張 莉,焦淑清

        (佳木斯大學(xué) 藥學(xué)院 黑龍江省生物藥制劑重點實驗室,黑龍江 佳木斯 154007)

        中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病——阿爾茨海默病(alzheimer’s disease, AD),一直都是醫(yī)學(xué)界研究的熱點問題之一,其主要特征是老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)[1].關(guān)于AD病理機制的假說,主要是以β-淀粉樣蛋白(amyloid-β peptide,Aβ)為核心的鏈式病理變化為主[2].β-分泌酶抑制劑可從根本上減少Aβ的產(chǎn)生,有利于AD的防治[3-4].叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯是新型非肽類小分子β-分泌酶抑制劑的重要中間體.本文以叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯為起始原料,對全新結(jié)構(gòu)的叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的合成方法進行全面系統(tǒng)的研究,類似化合物的合成有Fe(Zn)/醋酸合成法[5-6]、FeS/氯化銨合成法[7]、SnCI2合成法[8-9]、Na2S合成法[10]、水合肼/鈀碳合成法[11]、氫氣/鈀碳常壓合成法[12],根據(jù)目標化合物的結(jié)構(gòu)特點選取了氫氣/鈀碳常壓合成法、氫氣/鈀碳加壓合成法、甲酸銨/鈀黑合成法、甲酸銨/鈀碳合成法4種方法進行合成.

        1 實驗部分

        1.1 試劑和儀器

        甲醇(AR級);二氯甲烷(AR級);鈀碳(CP級);鈀黑(CP級);甲酸銨(AR級);硅藻土(CP級);柱層析硅膠200~300目(試劑級).

        液質(zhì)聯(lián)用儀(Agilent Technologies 1200 LC/MSD SL) ;核磁共振波譜儀(Bruker Avance Ⅲ型400 MHz);三用紫外分析儀(ZF-2型);氮氫空發(fā)生器(NHAA500型);磁力加熱攪拌器(99-1型).

        1.2 叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的合成方法

        叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的4種合成方法見圖1.

        1.3 叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的制備

        1.3.1 氫氣/鈀碳常壓合成法

        將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg,1 mmol)加入反應(yīng)瓶中,加入甲醇(50 mL),升溫至50 ℃,待全部溶解后,再加入Pd/C(100 mg).向反應(yīng)裝置中通入氫氣,50 ℃恒溫攪拌反應(yīng).TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢(15 h),冷卻至室溫.反應(yīng)液通過硅藻土過濾,濾液減壓蒸餾后得到棕色固體.該固體用二氯甲烷溶解后,用少量飽和食鹽水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,二氯甲烷萃取所得的有機相,減壓蒸餾后得到棕色固體,過硅膠柱純化,用V(PE)∶V(EA)=20∶1~5∶1洗脫,得到產(chǎn)物220 mg,收率為70.5%.LC/MS(m/z): 313.0[M+H]+.

        1.3.2 氫氣/鈀碳加壓合成法

        將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg,1 mmol)加入反應(yīng)瓶中,加入甲醇(50 mL),升溫至50 ℃,全部溶解后,向棕色溶液中加入Pd/C(100 mg).冷卻至室溫后,將反應(yīng)瓶鏈接氫氣發(fā)生器,通入氫氣并加壓至0.4 MPa,室溫下恒壓攪拌反應(yīng),TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢(2 h).過濾,濾液洗滌,二氯甲烷萃取,蒸餾,過硅膠柱純化得到產(chǎn)物243 mg,收率為77.9%.LC/MS(m/z): 313.0[M+H]+.

        1.3.3 甲酸銨/鈀碳合成法

        將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg,1 mmol)加入反應(yīng)瓶中,加入甲醇(50 mL),升溫至50 ℃,全部溶解后,向棕色溶液中加入Pd/C(400 mg)和甲酸銨(400 mg),50 ℃恒溫攪拌反應(yīng).TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢(2 h).二氯甲烷萃取,蒸餾,過硅膠柱純化,得到產(chǎn)物265 mg,收率為84.9%.LC/MS(m/z):313.0[M+H]+.

        1.3.4 甲酸銨/鈀黑合成法

        將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg,1 mmol)加入反應(yīng)瓶中,加入甲醇(50 mL),升溫至50 ℃,全部溶解后,向棕色溶液中加入鈀黑(400 mg)和甲酸銨(400 mg),50 ℃恒溫攪拌反應(yīng).TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢(2 h).二氯甲烷萃取,蒸餾,過硅膠柱純化,得到產(chǎn)物267 mg,收率為85.56%.LC/MS(m/z):313.0[M+H]+.

        2 結(jié)果與討論

        4種合成方法都得到棕色固體,TLC監(jiān)測Rf值相同,液質(zhì)聯(lián)用儀上保留時間和分子量一致,核磁氫譜一致,即4種合成方法都可以得到目標化合物.LC/MS(m/z):313.0[M+H]+.1H NMR:δ1.54(s,9H),2.88(s,4H),3.75(s,2H),6.16(s,1H),6.63~6.67(d,2H),7.16~7.33(m,6H).

        氫氣/鈀碳常壓合成法反應(yīng)時間過長,收率相對較低,氫氣不易儲存,對裝置氣密性要求較高;氫氣/鈀碳加壓合成法,反應(yīng)時間短,但是加壓條件下對反應(yīng)裝置要求高,氫氣發(fā)生器成本高;甲酸銨/鈀黑合成法,常壓條件下,反應(yīng)時間短,收率高,然而鈀黑成本高,并且后處理時極易引燃,實驗操作安全性不高;甲酸銨/鈀碳合成法,甲酸銨代替氫氣,安全可靠,收率高,反應(yīng)條件溫和,實驗操作方便,后處理安全,綜合4種合成方法,合成叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯時,宜采用甲酸銨/鈀碳合成法.

        3 結(jié)語

        甲酸銨/鈀碳的催化氫化體系是合成叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的最佳方法,該方法具有反應(yīng)時間短,反應(yīng)條件溫和,收率高等優(yōu)點,收率為84.9%,因此,該合成方法也適于放大實驗和工業(yè)化生產(chǎn),科學(xué)可行,經(jīng)濟效益高,在β-分泌酶抑制劑的合成研究方面具有重要的參考價值.

        參考文獻:

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