高福利(綜述)，錢建清(審校)

(常熟市第一人民醫(yī)院消化科，江蘇 常熟 215500)

無論發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，肥胖已成為全球重要的社會負擔。根據WHO標準，體質量指數(body mass index,BMI)≥25 kg/m2為超重，超過30 kg/m2稱之為肥胖。截止2008年，全球有約15億人體質量超重和5億肥胖成年人，有接近4.3億超重兒童；在美國，過去40年中肥胖人群逐漸增加，約66%的成年人BMI>25 kg/m2，這其中50%超過30 kg/m2[1]。眾所周知，肥胖與多種疾病有關，如代謝綜合征、心血管疾病、糖尿病、高血壓等，近年研究發(fā)現肥胖還可增加多種惡性腫瘤的罹患風險[2]，如食管癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、白血病，并且指出肥胖患者治療效果較差、腫瘤相關病死率偏高。目前關于肥胖與腫瘤相關的具體機制尚不明確，可能與能量平衡、生長因子、信號通路、炎癥、肥胖因子等有關，而在眾多信號通路中又以磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白為聯系腫瘤與肥胖的關鍵通路[3]?，F主要就肥胖與胃癌的相關機制和臨床研究進展進行綜述。

1 肥胖與胃癌的流行病學

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率有所下降，但病死率仍占很大比重，約占全球惡性腫瘤病死率的第三位[4]。在中國癌癥相關死亡中，胃癌位列男性第三位、女性第五位[5]。目前具體病因和機制尚不明確，可能的因素包括幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染、遺傳因素、環(huán)境因素。Li等[6]回顧了2011年以前關于胃癌危險因素的系統綜述，指出高鹽食品、鹽漬蔬菜、吸煙飲酒、肥胖、Hp等是胃癌的危險因素。而關于肥胖與胃癌的危險因素問題，Yang等[7]對1950年以來的總計10項隊列研究中約9492例胃癌患者及3 097 794人口進行Meta分析，其結論指出：BMI≥25 kg/m2會增加罹患胃癌的風險，并且分層分析提示肥胖會增加賁門部胃癌及非亞洲人的發(fā)病風險，而與性別、非賁門部胃癌及亞洲人未見明顯差異。這些都表明肥胖是胃癌的重要危險因素。

2 肥胖致胃癌發(fā)生的可能機制

肥胖致胃癌的確切機制尚不明確，可能與胃食管反流、慢性炎癥、胰島素抵抗等有關，并且這些因素相互之間也存在某些聯系。

2.1胃食管反流 胃癌可分為賁門部和非賁門部胃癌，其中賁門部胃癌與肥胖具有相關性，但非賁門胃癌是否與肥胖相關尚有爭論。如Ji等[8]指出非賁門胃癌與男性BMI無關，但與女性有關，并且可增加罹患胃癌風險；而MacInnis等[9]和Abnet等[10]都認為BMI與非賁門胃癌無關。反流被認為是肥胖與賁門部胃癌具有相關性的重要機制，而肥胖可通過以下途徑引起反流性疾病：①肥胖增加腹內壓后可能會使食管下段括約肌松弛或移位；②食管裂孔疝多發(fā)生在肥胖患者，其通過影響食管下段括約肌關閉或松弛促進反流；③肥胖會增加膽汁和胰酶的分泌；④長期反流形成Barrett′s食管，是賁門部胃癌的癌前病變。

2.2慢性炎癥 研究表明，多種腫瘤的發(fā)生與慢性炎癥刺激有關。肥胖主要是由脂肪組織增多所致，脂肪細胞可以分泌多種炎性因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)α、白細胞介素(interleukin,IL)6、IL-2、IL-8、IL-10、單核細胞趨化蛋白1等，這些炎性因子還具有致癌性，如TNF-α可以通過核因子κB/Snail信號通路促進腫瘤形成；IL-6在肝癌中是重要的致癌因子；IL-17可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶、信號轉導與轉錄激活因子3和蛋白激酶C信號通路促進腫瘤生長和轉移；TNF-α、IL-6、IL-17和單核細胞趨化蛋白1可以促進胃癌細胞生長，抑制其凋亡[11]。再者，Hp感染患者常伴有多種炎性因子升高，如TNF-α、IL-6、IL-17和單核細胞趨化蛋白1，而Hp感染是已確認的導致胃癌的重要因素[11]。因此，肥胖相關的惡性腫瘤與慢性炎癥密切相關，當然也包括胃癌在內，具體機制尚需進一步證明。

2.3Hp感染 Hp感染已被WHO認為是胃癌發(fā)生的一級致病因素，全世界大概有50%的人口感染Hp[12]，目前關于Hp感染和肥胖的關系尚有爭論。Wu等[13]比較了414例肥胖患者和683例對照組，結果顯示肥胖組Hp感染率低于對照組，因此很難得出Hp感染是肥胖患者發(fā)生胃癌的危險因素。但Arslan等[14]研究了103例肥胖患者和111例非肥胖患者，指出肥胖組Hp感染率顯著高于對照組，表明肥胖可能是Hp感染的危險因素。還有研究表明，Hp陽性的患者在根除Hp后，隨訪18個月后BMI較前升高了[15]。所以，關于Hp感染與肥胖的關系，還需進一步研究。

2.4胰島素抵抗 胰島素抵抗與肥胖密切相關，幾乎所有的肥胖患者都有胰島素抵抗。胰島素抵抗是指靶器官對胰島素敏感性下降，機體代償性分泌過多的胰島素，產生高胰島素血癥。高胰島素血癥可以抑制胰島素樣生長因子結合蛋白的合成和激活胰島素樣生長因子的活性，體內胰島素樣生長因子1過多表達可刺激腫瘤形成。胰島素抵抗和胰島素樣生長因子1主要通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路促進細胞生長和增殖，抑制凋亡[16]。高胰島素血癥還能提高上皮細胞能量利用，而能量過多利用可以刺激信號轉導通路使細胞增殖，促進有缺陷細胞的增殖加快，從而促進惡性腫瘤細胞的生長。再者，胰島素本身也有促腫瘤生長的作用，超過生理劑量的胰島素可以促進細胞的增殖和突變，尤其對有缺陷的腺體和細胞，其促進增殖的作用可導致惡變的發(fā)生。

2.5肥胖相關因子 脂聯素是脂肪組織產生的主要細胞因子，具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、胰島素增敏等作用。

脂聯素可通過多條信號通路發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長增殖、誘導癌細胞凋亡的作用。脂聯素可以通過與脂聯素受體結合直接作用于腫瘤細胞或者通過抗血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡和其他機制調節(jié)細胞的生長代謝。脂聯素還可誘導單核細胞凋亡，抑制TNF-α在成熟巨噬細胞的表達，抑制成熟巨噬細胞的活化及多種炎性因子的釋放，這些機制均可發(fā)生抗腫瘤的作用。有研究表明，與正常胃組織相比，胃癌組織中脂聯素低表達[17]，故而可以誘導腫瘤形成。

瘦素是由肥胖基因合成、脂肪細胞分泌的一種多功能多肽，參與肥胖的調控。瘦素具有促進多種細胞增殖與分化的作用，還可促進血管內皮細胞增殖，刺激血管形成，由此可能致癌或參與癌變的進展。目前研究表明，瘦素及其受體在胃癌組織中高表達，并且還發(fā)現感染Hp的患者胃組織中存在瘦素高表達現象[18-19]。瘦素與胃癌相關的機制可能是瘦素通過連接蛋白-信號轉導子和轉錄激活子信號通路促進細胞增殖，進而癌變，具體機制還需進一步研究。

胃促生長素是新發(fā)現的內源性多肽，主要由胃底X/A樣細胞分泌，有促生長激素分泌和調節(jié)食欲、調節(jié)能量代謝的作用。胃促生長素可以抑制某些致癌性炎性因子的表達，如IL-1β、IL-6和TNF-α[20]。Hp感染也可以誘導炎性反應，改變胃內激素水平，從而導致胃促生長素下降，使這些致癌性炎性因子增多。

3 肥胖與胃癌的臨床研究

臨床方面主要體現肥胖影響胃癌患者的手術并發(fā)癥、預后等。Kunisaki等[21]研究表明，高BMI和內臟脂肪增多的胃癌患者腹腔鏡手術難度增大。Tsujinaka等[22]指出超重的胃癌患者手術并發(fā)癥風險增大，主要體現在手術時間和出血量，并且還指出行淋巴結清掃的D2期患者影響更明顯。關于肥胖與胃癌預后的研究較少，并且結論不一致。理論上來說，增加BMI可能意味著收集到的淋巴結少，淋巴結的檢出率低，進而評估腫瘤的分期降低，關于這方面有多項研究表明肥胖可以減少淋巴結的收集[23]。Dhar等[24]研究認為，高BMI是胃癌預后不良的一個重要因素，也有部分研究者認為BMI與胃癌預后無相關性，如Bickenbach等[25]研究表明，高BMI與胃癌術后并發(fā)癥有關，特別是吻合口瘺，但與胃癌患者預后無關。還有部分研究者認為高BMI可以提高預后[26]，至于兩者的相關性，還需要進一步研究。關于治療方面目前未見相關報道，考慮針對肥胖與胃癌的相關機制對于研究藥物具有理論的可能性，并且有可能是臨床研究重要的突破點。

4 結 語

總而言之，肥胖源于不健康的生活方式和飲食習慣，并且是心腦血管病、糖尿病、腫瘤等多種疾病的高危因素。因此加強宣教、倡導健康生活方式、避免和治療肥胖,對于惡性腫瘤的預防、篩查、早期發(fā)現、早期治療和提高預后具有積極的意義。關于肥胖與胃癌相關的機制目前尚未完全明確，還需要進一步研究。而更好地理解肥胖與胃癌的機制，也為早期預防胃癌，提高胃癌患者的生存率指明了方向。

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