吳慧慧(綜述)，聞 杰(審校)

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200040； 2.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院)內(nèi)分泌科，上海200040)

2型糖尿病是由復(fù)雜的遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，是一種以慢性血糖增高為特征的代謝性疾病。其發(fā)病原因尚不明了，胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能減低是其發(fā)病的主要機(jī)制。近年來研究表明，晝夜節(jié)律紊亂與高血糖、β細(xì)胞功能減低以及胰島素抵抗之間存在聯(lián)系[1]，而褪黑素是調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌激素。因此,晝夜節(jié)律紊亂與2型糖尿病發(fā)生之間可能存在某種關(guān)系。深入了解褪黑素與胰島β細(xì)胞功能的相互關(guān)系，為尋求有效預(yù)防及治療2型糖尿病的新途徑提供了契機(jī)?，F(xiàn)就褪黑素對2型糖尿病發(fā)生與發(fā)展的影響進(jìn)行綜述。

1 褪黑素對2型糖尿病發(fā)生的影響

1.1褪黑素影響胰島素分泌 褪黑素是一種主要由松果腺分泌的吲哚類激素，對機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)等均有調(diào)節(jié)作用。正常生理狀態(tài)下，人和哺乳動(dòng)物的褪黑素分泌周期與日照周期同步，表現(xiàn)為夜間分泌達(dá)到高峰而白天降至低谷。這種規(guī)律性變化與環(huán)境光照條件密切相關(guān)，并由丘腦下部前端的視交叉上核調(diào)節(jié)。胰島素分泌規(guī)律恰好與褪黑素分泌水平相反，呈晝高夜低的趨勢，說明褪黑素可能對胰島素的分泌有抑制作用。Peschke等[2]證實(shí)，褪黑素能顯著降低Wistar大鼠和2型糖尿病模型GK(goto-kakizak)大鼠的血漿胰島素水平。2型糖尿病患者褪黑素誘導(dǎo)胰島素分泌時(shí)相轉(zhuǎn)換的作用不能正常發(fā)揮，從而導(dǎo)致機(jī)體血糖水平升高并引起一系列的并發(fā)癥。

根據(jù)DNA和氨基酸排列順序，所有脊椎動(dòng)物的褪黑素受體(melatonin receptor，MTNR)可分為三個(gè)亞型：MTNR1,MTNR2,MTNR3(分別對應(yīng)于原先定義的MTNR1A,MTNR1B,MTNR1C)。應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)顯示，人類胰腺組織中有MTNR1和MTNR2基因表達(dá)，并以前者為主[3]。根據(jù)mRNA水平和免疫染色結(jié)果可知，2型糖尿病患者的上述基因以及基因表達(dá)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，如孤兒受體RORa、RORb、RORc和RevErba的水平顯著增加，說明褪黑素是通過MTNR1和MTNR2介導(dǎo)來影響胰島B細(xì)胞的分泌功能的[4]。MTNR1和MTNR2都是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，具有特異性、高親和性及百日咳毒素敏感性。褪黑素抑制胰島素分泌這一過程涉及的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有腺苷酸環(huán)化酶/環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)、鳥苷酸環(huán)化酶/環(huán)鳥苷酸(3′-5′-cyclic guanosine monophosphate,cGMP)和三磷酸肌醇(inositol-1，4，5-triphosphate,IP3)通路三種。其中，腺苷酸環(huán)化酶/cAMP和IP3通路由MTNR1介導(dǎo)，腺苷酸環(huán)化酶/cGMP通路由MTNR2介導(dǎo)。cAMP和cGMP分別通過激活蛋白激酶A和蛋白激酶C促進(jìn)胰島素分泌[5]。褪黑素通過抑制cAMP、cGMP合成來實(shí)現(xiàn)其抑制胰島素分泌的效應(yīng)，過程相對緩慢；褪黑素對IP3通路的效應(yīng)則是迅速的、促進(jìn)的，但其強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于前兩者[6]。褪黑素還可通過降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度[7]，從而抑制胰島素分泌。

也有學(xué)者認(rèn)為，褪黑素可增強(qiáng)人類胰島β細(xì)胞的分泌功能，而此作用是通過刺激胰高血糖素分泌而間接完成的[3]，提示褪黑素對胰島素分泌的影響具有種屬特異性。

1.2褪黑素改善胰島素抵抗 胰島素抵抗是指體內(nèi)靶組織對胰島素的敏感性降低，使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和血管舒張的功能減低。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，松果體切除的小鼠會(huì)出現(xiàn)糖耐量減低，肝臟、骨骼肌糖原合成減少和胰島素抵抗[8]。MTNR1基因剔除也可導(dǎo)致胰島素抵抗[9]，提示褪黑素與胰島素抵抗之間存在關(guān)聯(lián)。de Oliveira等[10]證實(shí)了褪黑素可以明顯改善鏈尿菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的胰島素抵抗，并參與其血糖的長期調(diào)節(jié)。胰島素抵抗是2型糖尿病的重要發(fā)病機(jī)制之一，因而褪黑素對胰島素抵抗的改善作用為將來通過給予外源褪黑素來治療糖尿病提供了可能。

1.3MTNR基因變異增加2型糖尿病發(fā)病率 MTNR1和MTNR2(MTNR1B)基因分別位于人類染色體4q35.1和11q21～22，它們的位置相對保守，均位于內(nèi)含子剪接的部位，提示其有很高的發(fā)生剪接變異的可能性。2007年，MTNR1B變異體被首次發(fā)現(xiàn)可影響空腹血糖值[11]。后來的研究證實(shí)，常見的MTNR1B基因變異體rs10830963，能降低葡萄糖刺激的胰島素分泌，增加空腹血糖值和2型糖尿病發(fā)病率，其機(jī)制可能是此基因變異體可直接影響β細(xì)胞功能[12]。最近，國外多個(gè)課題組聯(lián)合對7632例歐洲人(包括2186例2型糖尿病患者)進(jìn)行大規(guī)模的MTNR1B基因外顯子再測序，發(fā)現(xiàn)有40種非同義突變與2型糖尿病相關(guān)，其中4種非常罕見的突變可使MTNR完全喪失與褪黑素結(jié)合和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能，使2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，為無突變?nèi)巳旱?倍[13]。由此可見，MTNR1B基因變異與2型糖尿病高度相關(guān)，而MTNR1B基因變異引起血糖值變化的確切機(jī)制，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 褪黑素延緩2型糖尿病并發(fā)癥的作用機(jī)制

2.1褪黑素的抗氧化作用 糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變是2型糖尿病患者最主要的微血管并發(fā)癥，而兩者的發(fā)生均與機(jī)體的高氧化應(yīng)激狀態(tài)及其伴隨的氧化損傷有關(guān)。褪黑素是目前已知的最強(qiáng)的抗氧化劑之一，它可直接清除細(xì)胞內(nèi)氧代謝產(chǎn)生的大量氧自由基，如超氧陰離子、一氧化氮、過氧化氫和羥自由基等；也可增強(qiáng)抗氧化酶，如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，同時(shí)抑制促氧化酶一氧化碳合酶的活性，從而降低機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)[14]。Atas等[15]通過給予鏈尿菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠腹腔內(nèi)注射褪黑素10 mg/(kg·d)，30 d后檢測其視網(wǎng)膜中脂質(zhì)過氧化指標(biāo)丙二醛水平，發(fā)現(xiàn)經(jīng)褪黑素治療的糖尿病小鼠丙二醛水平顯著低于對照組，故提出褪黑素在控制糖尿病視網(wǎng)膜病變方面具有正向效應(yīng)。

2.2褪黑素的血管內(nèi)皮保護(hù)作用 糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展中的重要危險(xiǎn)因素之一是高血壓，而糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生又與高糖環(huán)境下的血管收縮舒張功能失調(diào)有關(guān)。褪黑素可參與機(jī)體血壓的調(diào)節(jié)[16]，并具有劑量依賴性，其具體機(jī)制尚不明確。但有實(shí)驗(yàn)表明，褪黑素可通過降低機(jī)體的氧化負(fù)荷、增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的超極化因子來降低N-硝基-L-精氨酸甲酯誘導(dǎo)的高血壓[17]。Cook等[18]研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素可對人體不同部位血管的收縮舒張活動(dòng)進(jìn)行差異性調(diào)節(jié)，作用機(jī)制可能是直接作用于MTNR1和MTNR2或間接影響細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。另外，它還可通過加強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng)而減少腎臟血流，進(jìn)一步說明了褪黑素用于防治糖尿病血管并發(fā)癥的意義。

2.3褪黑素的神經(jīng)組織保護(hù)作用 糖尿病性神經(jīng)病變累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)等，是糖尿病的常見合并癥。糖尿病視網(wǎng)膜病也涉及神經(jīng)細(xì)胞的改變。Baydas等[19]研究發(fā)現(xiàn)，鏈尿菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠給予褪黑素治療6周，其細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平較對照組顯著升高，故提出褪黑素通過提高神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的抗氧化能力來抑制其脂質(zhì)過氧化作用，同時(shí)降低膠質(zhì)細(xì)胞對氧化代謝產(chǎn)物的反應(yīng)性，從而對神經(jīng)組織起到保護(hù)作用。此外，褪黑素還可通過減少核因子κB和膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)來增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞抵制神經(jīng)毒性的能力[20]。

2.4褪黑素的降血糖作用 高血糖是引起糖尿病并發(fā)癥的最重要的環(huán)境因素，而褪黑素可降低糖尿病小鼠的血糖水平。Kanter等[21]研究顯示，褪黑素雖可改善鏈尿菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的胰島β細(xì)胞功能，但其作用微小，并提出其降糖效應(yīng)主要是通過直接加強(qiáng)葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)以及促進(jìn)肝臟、肌肉組織中糖元合成來實(shí)現(xiàn)的。Ha等[22]實(shí)驗(yàn)證明，褪黑素可通過MTNR2介導(dǎo)激活胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇3-激酶途徑，促進(jìn)小鼠成肌細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。Kaya等[23]也提出，褪黑素可直接參與調(diào)節(jié)SD大鼠的肝糖元儲(chǔ)備。也有學(xué)者認(rèn)為褪黑素對血糖水平無影響，必須聯(lián)合胰島素，分別利用其抗氧化和降血糖作用，才能更有效地治療糖尿病并發(fā)癥[24]。

褪黑素還具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用[25]。所有這些都證明利用外源褪黑素防治糖尿病并發(fā)癥具有廣闊前景。

3 結(jié) 語

通常認(rèn)為，睡眠障礙是以褪黑素為紐帶與2型糖尿病之間存在關(guān)聯(lián)的。目前，MTNR1B基因變異在2型糖尿病發(fā)生中的影響已經(jīng)明確，雖然其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究，但應(yīng)用MTNR1B拮抗劑有望成為治療2型糖尿病的新方法。已知MTNR1B基因在機(jī)體的表達(dá)十分廣泛，籠統(tǒng)地抑制其作用會(huì)影響全身多個(gè)系統(tǒng)的功能，故如何特異性阻斷胰腺內(nèi)褪黑素的作用將是一個(gè)難題。另外，高氧化應(yīng)激是導(dǎo)致2型糖尿病并發(fā)癥的一個(gè)重要原因，因而抗氧化治療是極其重要的，在藥物的選擇、劑量和療程等方面還需要重點(diǎn)研究。

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