王煜

人體基因檢測，曾經(jīng)是市場上各類體檢機構的“黃金招牌”，經(jīng)過近十年的發(fā)展，用于診斷和預測疾病的基因檢測項目越來越被消費者所熟悉。在大多數(shù)人心目中，基因檢測是一個高端體檢項目，從未質疑過它的科學性和成熟程度。但一紙叫停令，卻讓人體基因檢測回到爭議中。

近日，國家兩部委叫停了人體基因測序的臨床應用。一時間，醫(yī)療人士、研究者、基因監(jiān)測企業(yè)、患者、公眾等各方議論紛紛。“叫停令”針對的是什么？以基因測序為代表的實驗室醫(yī)學要轉化為造福于公眾的臨床醫(yī)學，究竟應遵循怎樣的規(guī)范？類似基因測序這樣的健康篩查項目，怎樣才算真正有效？

人體基因檢測全剎車？

2月9日，國家食藥監(jiān)總局和國家衛(wèi)計委聯(lián)合下發(fā)《關于加強臨床使用基因測序相關產(chǎn)品和技術管理的通知》（以下簡稱《通知》），要求包括產(chǎn)前基因檢測在內的所有用于基因測序的檢測儀器、診斷試劑和相關醫(yī)用軟件等產(chǎn)品，如用于疾病預防、診斷、監(jiān)護、治療監(jiān)測、健康狀態(tài)評價和遺傳性疾病預測，需經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門審批注冊，并經(jīng)衛(wèi)生計生行政部門批準技術準入方可應用，已經(jīng)應用的，必須立即停止；在相關準入標準、管理規(guī)范出臺以前，任何醫(yī)療機構不得開展基因測序臨床應用，已經(jīng)開展的要立即停止。

叫停之后，記者在提供基因檢測服務的某公司網(wǎng)站上看到，首頁醒目位置聲明，他們的基因檢測“不屬于叫停范疇，公司服務會繼續(xù)正常進行”。而在另一家大型體檢中心網(wǎng)站上，包含基因測序在內的體檢套餐廣告也依然存在。

醫(yī)院方面，北京一家公立三甲醫(yī)院相關負責人稱，該醫(yī)院基因檢測服務多半屬于科研項目，對受檢者只收取一些材料費，他們不確定這種并未商業(yè)化應用、半科研性質的臨床診療輔助技術，是否在此次被叫停范圍。而深圳多家醫(yī)院已表示，將貫徹兩部委決定，停止開展唐氏綜合征基因測序篩查。

可見，除《通知》中明確指定的項目，各家機構都在力證“清白”，含義模糊的“叫停令”給體檢機構留下了辯解的空間。

復旦大學公共衛(wèi)生學院遺傳轉化和健康干預中心主任徐劍鋒認為，對規(guī)范遺傳醫(yī)學的臨床轉化而言，政府此舉是重要和及時的，但仍有一些問題需要清晰界定。他稱人體基因測序只是基因檢測中的一種，而按照他的理解，此次“叫停令”針對的應主要是第二代基因測序，尤其是以孕婦產(chǎn)前進行的胎兒唐氏綜合征檢測為代表?！暗谝淮驒z測已比較成熟，其中許多技術已成為金標準，一起叫停值得商榷?！?/p>

復旦大學公共衛(wèi)生學院健康傳播研究所所長傅華肯定了兩部委對基因測序進行規(guī)范的做法，同時對于目前“一刀切”的叫停方式，他表示更期待準入標準和管理規(guī)范的出臺，“在制定這些標準時，一定要做到客觀獨立，剝離商業(yè)利益的影響”。

轉化還是變現(xiàn)？

在傅華看來，對“叫停令”的思考不應僅停留在基因檢測本身，還應注意到健康服務業(yè)、全民健康管理的大背景。2013年，國務院頒布相關文件支持和促進健康服務業(yè)發(fā)展，在政策東風下，企業(yè)紛紛涌入基因檢測、健康咨詢等行業(yè)，對利益追逐致使安全、質量、倫理、價格等各類問題凸顯。

作為一名遺傳轉化醫(yī)學研究者，徐劍鋒從另一角度發(fā)表了看法。他認為，要把實驗室里的基因醫(yī)學發(fā)現(xiàn)轉化到臨床應用和公眾利益中去，實現(xiàn)降低死亡率、提高生活質量和節(jié)約支出目標，需要“三步走”，而像“叫停令”這樣的規(guī)范，只是其中的第二步?！捌渌麅蓚€步驟，我們國家做得還很不夠?！?/p>

徐劍鋒稱，基因轉化醫(yī)學第一步是對實驗室里的發(fā)現(xiàn)進行基于科研證據(jù)的評估，考察這些發(fā)現(xiàn)是否能用于臨床應用。已發(fā)現(xiàn)的致病基因可用于診斷，而與疾病相關的基因可用于對高危人群進行篩查，以制定診斷和預防方案。一般而言，評估從高到低分為四個等級。而這一步的關鍵在于確定高危人群，因與疾病相關的基因只有在高危人群中發(fā)現(xiàn)才具有較大診斷和預防意義。

一個著名的例子是，2013年5月13日，好萊塢影星安吉麗娜·朱莉自曝已接受預防性乳腺切除術，以降低患癌風險。安吉麗娜·朱莉稱：由于媽媽給她遺傳了突變的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率比較高，分別是87%和50%。徐劍鋒說，由于家族病史，朱莉成為高危人群，因而這一決定才比較合理；如果是非高危人群，即使發(fā)現(xiàn)了BRCA1基因突變，也不能輕易做出其患乳腺癌幾率高的診斷。

第二步是政府層面對臨床應用的規(guī)范。在中國，國家監(jiān)管部門對基因檢測技術保持謹慎態(tài)度。近期兩部委的《通知》并不是第一次對基因檢測叫停。此前，國家食藥監(jiān)總局也曾兩次下文叫停華大基因從事的相關商業(yè)基因檢測項目。2013年，唐氏綜合征檢測項目曾被國家衛(wèi)計委及藥監(jiān)部門叫停。

徐劍鋒介紹，美國除FDA對基因檢測儀器和相關試劑進入臨床進行審批認證外，還有一項“臨床實驗室改進修正案”（CLIA）標準，“商業(yè)公司的實驗室只要人員執(zhí)照齊全，而且通過了政府認證的嚴格質量管理，就可以對外提供自己驗證過的收費臨床服務?！?/p>

這種分級管理，對除研究機構、醫(yī)院等之外第三方基因檢測服務商實行準入制模式，可供中國借鑒。

第三步是對基因檢測的結果做出合理解釋?；驒z測目前不屬于臨床疾病范圍，而是一個臨床治療的指南。只有同時具備臨床醫(yī)學、病理學和遺傳學知識，人們才能夠對基因檢測結果做出合理解釋?！傲钊藫鷳n的是，國內許多臨床醫(yī)生不懂或不了解遺傳學，導致對一些基因發(fā)現(xiàn)視而不見。”

徐劍鋒舉例說，“波利維”是目前世界范圍內最常使用的治療心腦血管疾病藥物，居全球所有藥物銷售排行第二位。但長期臨床實踐證明，波利維并不是對所有患者都有足夠保護作用。既往認為，患者年齡、血壓、血脂、血糖等影響其療效，但近年研究發(fā)現(xiàn)，患者基因差異是其療效差異的主要原因。攜帶有CYP2C19基因的患者，該藥物代謝和療效都受到影響，服藥后仍處于心梗、腦梗以及死亡高風險狀態(tài)。歐美人群攜帶該基因的個體約占25%。據(jù)此，美國食品和藥物管理局（FDA）2010 年3 月發(fā)布公告，必須在波利維藥品標簽上注明警告，建議用藥前對患者進行基因檢測，對代謝不佳者改變服用劑量或使用其他藥物。endprint

徐劍鋒稱，據(jù)他的團隊在2000名中國人中開展的預試驗結果證實，中國人攜帶該基因的比例達到令人震驚的61%。這意味著在中國，一半以上心腦血管病人目前可能在盲目地服用波利維，在造成巨大經(jīng)濟浪費的同時，更使他們處于發(fā)病和死亡高風險。然而，目前國內各個群體對此情況所知甚少，不僅藥物包裝上沒有相關警示，甚至許多臨床醫(yī)生都不知道波利維的失效與基因的聯(lián)系。

重新審視體檢

傅華和徐劍鋒都指出，關于體檢，公眾存在許多誤區(qū)。體檢固然對預防疾病、早期發(fā)現(xiàn)起了積極作用，但也存在不少問題。比如，是不是所有對象都要接受同樣項目和頻度的檢查？徐劍鋒稱美國的一次實驗說明，與常規(guī)治療相比，每年一次胸片篩查并不能降低肺癌死亡率。美國國立癌癥研究所在1993年11月到2001年7月間，對55～74歲的15萬名成人進行前列腺、肺、結直腸和卵巢（PLCO）的癌癥篩查試驗，這15萬人隨機分成人數(shù)相等篩查組和常規(guī)治療組，篩查組每年進行1次胸透篩查，連續(xù)進行4年。常規(guī)治療組不進行特殊篩查。將近8年的隨訪結果證明，兩組人員肺癌死亡率沒有顯著區(qū)別?！澳敲磳τ诓怀３闊煹娜硕?，每年一次的胸透就沒有預防和診斷意義。”

傅華告稱，不僅是胸透，尿常規(guī)、血常規(guī)等項目，其實都應用于疾病診斷場合，而不應該放入體檢這樣的篩查，篩查頻率也不是越高越好，要根據(jù)具體病癥發(fā)展速度和篩檢靈敏度決定。在日常生活中，體檢機構往往以一次檢查項目的數(shù)量為賣點，宣揚“套餐”包含的項目越多越高端，對被檢者益處越多。實際上，多項篩檢存在問題。

傅華介紹，首先，老年受檢查人群在篩檢中發(fā)現(xiàn)的，大多是早已被發(fā)現(xiàn)并治療過的問題，這種檢查是一種浪費。其次，多項篩檢產(chǎn)生較多假陽性結果，從而使很多受檢者花費更多經(jīng)費進行后續(xù)檢查。在一項將多項篩檢與常規(guī)檢查進行比較的研究中發(fā)現(xiàn)，兩組受檢者健康知識、死亡率或發(fā)病率無明顯差異。

對此，徐劍鋒說，以上述美國國立癌癥研究所做的PLCO篩查試驗為例，試驗結果證明，進行篩查后某些疾病死亡率反而上升。以前列腺癌為例，80%的患者都是在死亡前未發(fā)現(xiàn)該病癥，即病癥沒影響到患者生存；但患者一旦經(jīng)過篩查發(fā)現(xiàn)該病癥，幾乎都要進行放化療等損傷性治療，加上心理負擔，反而使死亡率上升。

（文據(jù)《新民周刊》）

基因檢測

是塊“大蛋糕”

基因檢測“叫停令”后，有媒體發(fā)現(xiàn)國內大型體檢機構仍在進行基因檢測方面的業(yè)務，該機構對基因檢測套餐介紹為：“通過基因檢測數(shù)段可對10種腫瘤、20種慢性疾病風險及未來健康趨勢進行早期預測，可為您盡早發(fā)現(xiàn)急性心梗、冠心病等疾病危險因素，可全面預測未來健康狀態(tài)?！?/p>

除常見病檢測，市場上應用最廣泛的基因檢測是“無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測”。國內一著名基因檢測公司廣告稱：無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測主要通過對孕婦靜脈血中所含胎兒DNA 進行分析來檢測唐氏綜合征的風險。這種檢測技術僅需采集5mL孕婦靜脈血，通過先進測序技術及智能化計算機分析程序，15個工作日便可得到準確率高達99.9%的檢測結果。這種新技術靈敏度高、特異性強，其安全性更是侵入性產(chǎn)前診斷所不及的。無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術以極低假陽性率大幅降低創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷比例，避免侵入性檢查帶來的醫(yī)源性流產(chǎn)、感染、胎盤早剝；與血清學篩查相比，擁有更高敏感性和特異性；而具有豐富臨床檢驗資質和技術。目前，這一檢測已被叫停。

體檢機構熱衷基因檢測項目，最重要的原因當然是消費者需求和巨大商業(yè)利益。

市場上高端體檢機構基因檢測價格在上萬元，一家體檢機構的價目單上，單獨檢測68項基因的價格是34000元，這項檢測針對人體常見的9大類68種疾病進行風險評估，包括腫瘤疾病、心腦血管疾病、糖尿病、肝臟疾病、易感性檢測、腎臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫代謝疾病、精神生理疾病等。endprint