謝陽

武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院 湖北 武漢 430064

多囊卵巢綜合征中的胰島素抵抗

謝陽

武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院 湖北 武漢 430064

多囊卵巢綜合征(PCOS)是生育期婦女常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,表現(xiàn)為復雜的內(nèi)分泌紊亂及臨床表現(xiàn):胰島素抵抗(insulin resistence, IR)、高胰島素血癥(hyperinsulinism, HI)、高雄激素血癥、促性腺激素(SHBG)水平異常、體毛增多、肥胖、月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)、不排卵、不孕、并且雙側(cè)卵巢增大呈多囊性改變。育齡期婦女發(fā)病率為5%-10%。排卵障礙性不孕者中有75%與此相關(guān)，是無排卵不孕癥最重要的原因之一。近年來國內(nèi)外對于胰島素抵抗做了大量相關(guān)研究,并且在婦產(chǎn)科研究領(lǐng)域也有許多重要發(fā)現(xiàn)。本文對PCOS和IR這兩種復雜并相互牽涉的廣泛病理生理變化的病癥進行簡要綜述。

1 胰島素抵抗

1.1 IR的概念

IR是正常劑量胰島素產(chǎn)生低于正常生物學效應的一種狀態(tài),即胰島素對外周組織靶組織作用減弱,即單位濃度胰島素細胞效應減弱。它反映胰島素的糖代謝效應。

1.2 IR的檢測

測試機體胰島素敏感性的方法主要有兩大類[1]:一類為精確測定法。主要有⑴ 高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)。⑵ 多次抽血的靜脈葡萄糖耐量試驗結(jié)合微小模型數(shù)學分析法。⑶ 胰島素釋放試驗或抑制試驗等。另一類為簡易估測法。由空腹及糖負荷后胰島素及血糖值而計算得出各種指數(shù)來估測IR。常用的有穩(wěn)態(tài)模型評估法、空腹胰島素敏感指數(shù)、李光偉指數(shù)。目前，葡萄糖鉗夾技術(shù)是公認的檢測胰島素抵抗的"金標準"。

2 伴有IR的PCOS

2.1 IR和糖脂代謝異常

PCOS患者中約有30 %～40 %存在糖耐量異常和糖尿病,且易發(fā)較嚴重的遠期并發(fā)癥,如2型糖尿病、高血脂癥、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等[2]。多項研究證實，PCOS患者空腹胰島素、空腹血糖/胰島素水平以及IR顯著高于對照組。

2.2 IR和HI

IR時機體為維持正常血糖，代償性增加胰島素分泌而導致HI。HI被認為是IR的替代性參數(shù)。越來越多的學者認為,IR及HI不僅是PCOS的另一重要生化特征,而且可能是PCOS發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)。其HI產(chǎn)生的機理主要有：⑴PCOS伴見的高雄激素血癥明顯能降低胰島素介導下的葡萄糖轉(zhuǎn)運和肌肉內(nèi)糖原合成。葡萄糖利用減少導致胰島β細胞釋放胰島素增多;⑵PCOS患者胰島β細胞功能亢進,導致胰島素分泌增多;⑶PCOS患者肝臟胰島素降解功能下降導致胰島素清除率降低;⑷PCOS患者外周組織胰島素受體數(shù)量減少,導致胰島素結(jié)合能力下降,導致血液中游離胰島素升高[3]。

2.3 IR和高雄激素血癥

卵巢源性的雄激素是雌激素生成的前體,是卵泡選擇、閉鎖、黃體發(fā)揮功能所必需的,也是血液中雄激素的主要來源。分泌異常增高將成為全身高雄激素血癥的主要原因。研究表明:高胰島素血癥(HI)可刺激雄激素升高[4]。其機理如下: ①胰島素直接結(jié)合卵巢上的胰島素受體和胰島素樣生長因子( IGF-1)受體導致游離IGF-1增多，而IGF-1能促進LH刺激卵泡膜細胞雄激素的合成。②胰島素通過結(jié)合其在垂體附件的受體導致LH分泌增多或活性增高, 從而增高雄激素。③胰島素通過抑制肝臟合成的性激素結(jié)合蛋白合成,從而增高血清游離雄性激素。④ 高胰島素血癥通過發(fā)揮腎上腺對促腎上腺皮質(zhì)激素的增敏作用，使腎上腺產(chǎn)生大量的脫氫表雄酮和硫酸脫氫表雄酮。而高黃體生成素又可刺激卵巢產(chǎn)生過量的雄激素，在外周組織作用下轉(zhuǎn)化為雌酮并持續(xù)作用于下丘腦和垂體,對LH分泌發(fā)揮正反饋作用，對卵泡刺激素分泌發(fā)揮負反饋作用,加強并維持高黃體生成素作用,導致PCOS持續(xù)性無排卵和高雄激素血癥。

2.4 IR與高黃體生成素血癥

有研究認為，PCOS患者的高胰島素血癥也能引起高黃體生成素血癥。依據(jù)雙重缺陷假說: LH和IR是相互獨立、同時存在并相互作用的兩個原發(fā)因素。LH通過導致卵泡過早黃素化可能導致卵泡閉鎖和雄激素分泌增多，從而影響卵泡發(fā)育。

2.5 IR和卵巢形態(tài)學改變

以下標準對于定義多囊卵巢已經(jīng)有了足夠的特異性和敏感性：每側(cè)卵巢有12個或更多2-9cm直徑的卵泡，和或卵巢體積增大(>10ml)。卵泡的分布、間質(zhì)回聲增強和體積增大均可以忽略[5]。

2.6 IR和排卵障礙

IR導致高雄激素血癥。高雄激素血癥可以導致發(fā)育中的卵泡閉鎖，優(yōu)勢卵泡無法形成導致持續(xù)不排卵。雄激素過高導致由脂肪組織轉(zhuǎn)化的雌酮升高,導致雌酮/雌二醇比例升高,既影響卵泡發(fā)育, 又引起中樞性LH分泌增多，LH/FSH比值升高，引起排卵障礙。高雄激素血癥還可使SHBG降低,血中游離睪酮水平升高,進一步影響卵泡生長、成熟、排卵。

2.7 IR和多毛

PCOS是臨床上多毛癥的最常見病因，而繼發(fā)于胰島素抵抗的高雄激素血癥是其最直接的因素。雄激素能促進毛發(fā)及毛莖直徑成長,色素沉著，使毳毛長成終毛。由于人體毛囊數(shù)目在出生前就以相對固定,因此所謂"多毛"即是毛發(fā)生長速度加快、變粗、色變深。

3 IR與PCOS的治療

傳統(tǒng)PCOS治療藥物包括口服避孕藥、孕激素、抗雄激素制劑與促排卵藥物。近年來隨著IR在PCOS發(fā)病的重要作用的認識的不斷深入，人們逐漸認識到合理治療PCOS中的IR具有重要臨床意義，許多研究也證實任何針對改善PCOS婦女胰島素抵抗的治療都會降低睪酮水平和改善排卵功能[6]，同時還能降低糖尿病、高血壓、冠心病、脂質(zhì)代謝等并發(fā)癥的發(fā)病率，提高患者遠期生存率。

目前針對IR的主要治療措施包括:不良生活方式的改善和控制體重;二甲雙胍的使用。不良的生活方式的改善和控制體重，能提高外周組織對胰島素的敏感性，減輕IR，對于肥胖的PCOS患者而言是最安全并且行之有效的方法。減輕體重的7 %就有可能恢復肥胖PCOS患者的生育能力。目前,有研究顯示降低體內(nèi)胰島素水平與減輕體重所帶來的治療效果有關(guān)。二甲雙胍早已運用于PCOS的治療，并在長期的臨床研究中被證明具有極好的療效和安全性。臨床研究證實其可降低IR并改善PCOS患者的排卵及生育狀況，目前是公認的治療PCOS的一線用藥,特別適用于超重和肥胖者，并能降低PCOS婦女患2型糖尿病及心血管疾病的風險[7]。臨床中常與克羅米酚或促性腺激素聯(lián)合使用。盡管部分患者使用后月經(jīng)紊亂并無明顯改善,但長期使用可能有助于提高卵母細胞的質(zhì)量。

[1]賈平偉.中國人群胰島素抵抗的狀況.國內(nèi)外內(nèi)分泌學分冊.2002, 22(7):264-265.

[2]陳子江.多囊卵巢綜合征相關(guān)病因及臨床研究.生殖醫(yī)學雜志,2007,16(4):232-235.

[3]王培,顧林. 多囊卵巢代謝異常的研究進展[J ] . 國外醫(yī)學婦幼保健分冊,2005 ,16 (5) :309.

[4]Kocak M, Caliskan E, Simsir C, et al. Metformin therapy improve ovulatory rates, cervical scores,and pregnancy rates in clomiphene citrate-resistant woman with polycystic ovary syndrome.Fertil Steril, 2002,77(1):101-106

[5]Balen AH, Laven JS, Tan SL, et al. Ultrasound assessment of polycystic ovary: international consensus definitions. Hum Reprod Update,2003,9(6):505-514.

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[7]曹一航，駱一凡.二甲雙胍再多囊卵巢綜合征的作用.生殖醫(yī)學雜志，2007，16(6)：440-443.

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1009-6019(2014)08-0267-01