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        中藥對(duì)胚胎發(fā)育影響的研究進(jìn)展

        2014-03-26 12:06:00閆麗偉佟繼銘張樹(shù)峰孫逸雨宋素英
        關(guān)鍵詞:中藥影響

        閆麗偉,佟繼銘,張樹(shù)峰,孫逸雨,宋素英△

        (1.河北聯(lián)合大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,河北唐山 063000;2.河北省中藥研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所)

        中藥對(duì)胚胎發(fā)育影響的研究進(jìn)展

        閆麗偉1,佟繼銘2,張樹(shù)峰2,孫逸雨1,宋素英1△

        (1.河北聯(lián)合大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,河北唐山 063000;2.河北省中藥研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所)

        中藥;胚胎發(fā)育;毒性

        中藥種類眾多,已有數(shù)千年的臨床應(yīng)用歷史,其療效得到了醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可,近年來(lái),已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。但人們對(duì)中藥的危害性認(rèn)識(shí)尚不足,認(rèn)為中藥源自天然,藥性相對(duì)比較溫和,以復(fù)方為主的治療方法毒副作用也相對(duì)較小,較西藥安全性高。準(zhǔn)孕婦和孕婦這類特殊人群有胎動(dòng)不安、惡心、嘔吐等一系列妊娠反應(yīng)或患上某種疾病時(shí),常會(huì)選擇中成藥或中藥湯劑。調(diào)查顯示,我國(guó)孕婦用藥率高達(dá)85%左右[1],其中有9.1%的孕婦用中藥調(diào)養(yǎng)身體[2]。近年來(lái)孕婦濫用、錯(cuò)用中藥導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常事件有增多的趨勢(shì),這使得人們開(kāi)始懷疑中藥的安全性。研究中藥對(duì)胚胎發(fā)育的影響,不僅僅是為了正確認(rèn)識(shí)中藥的毒副作用,還涉及到優(yōu)生優(yōu)育的問(wèn)題,是關(guān)系到國(guó)家和民族未來(lái)的重要課題。只要有可能對(duì)胎兒造成不利影響的中藥都應(yīng)該引起高度重視,以確保準(zhǔn)孕婦和孕婦的用藥安全,盡量減少或消除中藥致胚胎毒性事件的發(fā)生。

        1 胚胎毒性

        胚胎對(duì)環(huán)境中有害因素反應(yīng)敏感,即胚胎是對(duì)有毒物質(zhì)較為敏感的生物標(biāo)志,且有毒物質(zhì)引起的胚胎損害往往是不可逆的,伴隨機(jī)體終生,并影響到機(jī)體以后各個(gè)生命階段的生長(zhǎng)發(fā)育。胚胎毒性指化學(xué)物質(zhì)或藥物對(duì)胚胎的毒害作用,導(dǎo)致胚胎的正常發(fā)育受阻而被迫中斷,或系統(tǒng)及器官發(fā)生解剖學(xué)缺陷,或生理功能發(fā)育不全。有胚胎毒性的中藥在古代醫(yī)籍中主要指“妊娠禁忌藥”,即具有損害胎元,導(dǎo)致胎動(dòng)不安、滑胎、墮胎等毒副作用的中藥。妊娠禁忌藥一般分為孕婦慎用藥和孕婦禁用藥兩大類。

        2 中藥對(duì)胚胎發(fā)育的影響

        2.1 某些補(bǔ)益藥 有的中藥為補(bǔ)益藥,甚至為安胎藥,但有研究發(fā)現(xiàn)這些中藥有遺傳毒性、胚胎毒性,或含有導(dǎo)致此毒性的成分,達(dá)到一定劑量會(huì)有陽(yáng)性表現(xiàn)。

        (1)桑寄生有安胎的功效,但隨著劑量的增大其遺傳毒性、胚胎毒性也逐漸增大。40g/kg時(shí)對(duì)成年小鼠和胎鼠均有潛在的遺傳毒性;對(duì)大鼠有胚胎毒性作用,可增加胎鼠腦組織內(nèi)的凋亡細(xì)胞數(shù),這可能是導(dǎo)致胎鼠發(fā)育遲滯原因[3]。

        (2)人參為補(bǔ)氣藥的代表藥,但人參皂苷Rg1對(duì)于器官形成期的大小鼠胚胎均具有胚胎毒性,且大鼠胚胎對(duì)Rg1更敏感[4]。人參皂甙Rb1和Rg1對(duì)體外培養(yǎng)的大鼠胚胎生長(zhǎng)發(fā)育和器官形態(tài)分化均有負(fù)面影響,且有明顯劑量-反應(yīng)關(guān)系[5]。與人參皂苷Rb1分離后的人參皂苷R依然具有胚胎毒性,而人參皂苷Rc無(wú)明顯毒性[6]。

        (3)黃芪也是補(bǔ)氣藥的代表藥,1.0mg/kg/d尾靜脈注射黃芪甲苷,對(duì)大鼠有一定的母體毒性及胚胎毒性,可導(dǎo)致孕鼠體重增長(zhǎng)緩慢、活胎率降低、死胎率升高,但對(duì)胎鼠各指標(biāo)無(wú)明顯影響[7]。④益母草為婦產(chǎn)科要藥,但有研究發(fā)現(xiàn)益母草水煎劑有抗著床、抗早孕的作用,甚至可能對(duì)懷孕中期和晚期的小鼠有止孕作用[8]。

        2.2 某些非妊娠禁忌藥 有的中藥雖未明確為妊娠禁忌藥,但有研究發(fā)現(xiàn)其仍會(huì)影響胚胎發(fā)育。

        (1)高濃度(8-10mg/L)桔??傑湛蓪?dǎo)致斑馬魚(yú)胚胎死亡和畸形比例顯著增加,畸形主要表現(xiàn)為頭和眼球變小的頭面部畸形;體長(zhǎng)變短、尾部上翹的軀干部畸形[9、10]。

        (2)九節(jié)菖蒲有胚胎毒性和致畸趨向,可增加胚胎吸收率、胎鼠畸形率,600mg/kg、1200mg/kg劑量組胎鼠可見(jiàn)胸骨缺失及顱內(nèi)出血,1200mg/kg劑量組染色體畸變率升高[11]。

        (3)馬鞭草有一定的抗早孕作用,馬鞭草氯仿、石油醚、乙酸乙酯三種提取液均能抑制蛻膜細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖,能加快蛻膜細(xì)胞凋亡[12]。④紫草能使體內(nèi)卵泡刺激素和黃體生成素水平降低,抑制排卵,導(dǎo)致不孕;可使血清人絨毛膜促性腺激素含量降低,抑制胚胎絨毛生長(zhǎng),阻礙妊娠黃體發(fā)育,導(dǎo)致妊娠終止[13]。

        2.3 妊娠禁忌藥 為明確其對(duì)胚胎發(fā)育的影響具體表現(xiàn)在哪些方面,其研究進(jìn)展如下:

        (1)鹽附子、生川烏、生草烏均可導(dǎo)致輕微母體毒性,使孕鼠攝食量減少、體重增長(zhǎng)緩慢;生草烏有一定的胚胎毒性,可使胚胎生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,出現(xiàn)胎鼠身長(zhǎng)減小、胸骨骨化數(shù)減少等現(xiàn)象[14]。烏頭堿和生草烏均能對(duì)大鼠胚胎體外器官形成期的生長(zhǎng)發(fā)育及形態(tài)分化造成影響,且有明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系;烏頭堿>2.5 μg/ml、生草烏生藥>1.25mg/ml對(duì)大鼠胚胎有明顯胚胎毒性及致畸性,能誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)和心臟等器官的畸形;烏頭堿>20μg/ml、生草烏生藥達(dá)5mg/ml時(shí),能明顯抑制臟層卵黃囊生長(zhǎng)發(fā)育和血管分化[15]。

        (2)水蛭煎劑可使胎鼠體重下降,吸收胎、死胎比例升高,有明顯的墮胎和致畸作用??墒固ナ蟪霈F(xiàn)舌、腭、前后肢、尾等外部畸形,胸骨節(jié)缺失、囪門較大等骨骼畸形及心、腎、腦等內(nèi)臟畸形,其中以胎鼠骨化遲緩、枕骨骨化不全等骨骼畸形最為顯著[16]。

        (3)蜈蚣煎劑可使孕鼠和胎鼠的體重均下降,且墮胎作用、致畸作用明顯,會(huì)造成胎鼠肢體扭曲、唇裂、腭裂、短尾、卷尾、短肢、并趾等外觀畸形;心房擴(kuò)大、單側(cè)或雙側(cè)腎缺失,短輸尿管等內(nèi)臟畸形;囟門較大、胸骨節(jié)較小或缺失等骨骼畸形,其中以枕骨骨化遲緩、多處骨化不全最為顯著[17]。

        (4)朱砂有一定的胚胎毒性,可使平均活胎數(shù)下降,著床前胚胎流失率升高[18]。妊娠前和妊娠全期(交配前14天至妊娠后第19天)灌胃朱砂,可造成胎鼠一定程度的骨骼畸形,300、1000mg/kg劑量組骨骼畸形率較高,流產(chǎn)率和吸收胎率與對(duì)照組比較也稍高[19]。

        (5)蟬蛻煎液可使小鼠懷孕率顯著降低,畸胎率升高,且低劑量組毒性作用尤為顯著[20]。

        (6)商陸具有抗生育作用和遺傳毒性,生藥商陸劑量達(dá)10g/kg、醋制商陸達(dá)50g/kg時(shí)可使骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率明顯增高[21]。

        (7)甘遂注射液,可使妊娠12周至39周的孕婦流產(chǎn),流產(chǎn)率高達(dá)100%,產(chǎn)下胎兒均為死胎,胎兒重要臟器有死后自溶改變,胎盤絨毛有水腫、充血、出血,蛻膜有明顯的退變,蛻膜間有血管擴(kuò)張、水腫、充血、粘液性及白血球浸潤(rùn)等改變[22]。

        (8)紅花有妊娠毒性,但在機(jī)體處于不同機(jī)能狀態(tài)下具有選擇性。正常妊娠大鼠以含生藥2g/kg的紅花煎劑灌胃,孕鼠體重增長(zhǎng)緩慢,妊娠時(shí)間延長(zhǎng),著床數(shù)量明顯減少,胚胎未成形率和流產(chǎn)率均升高,胎鼠均宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩;而有外傷血瘀的妊娠大鼠以同劑量灌胃,孕鼠妊娠期間各項(xiàng)指標(biāo)及胎鼠的各項(xiàng)指標(biāo)均接近于正常對(duì)照組[23]。

        2.4 無(wú)胎毒中藥 在研究中藥對(duì)胚胎發(fā)育的影響中發(fā)現(xiàn),一些中藥并無(wú)胚胎發(fā)育毒性,甚至有的還能增強(qiáng)孕鼠的生殖能力。

        (1)羅漢果水煎液在30g/kg時(shí)對(duì)大鼠胚胎無(wú)致畸作用及發(fā)育毒性,對(duì)小鼠及胚胎無(wú)遺傳毒性[24]。

        (2)雄黃對(duì)大鼠的生育能力及早期胚胎發(fā)育沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯毒性作用[25]。

        (3)在大鼠的致畸敏感期分別以15、30、60mg/kg的虎杖苷靜脈注射,未見(jiàn)母體毒性,也未見(jiàn)胎鼠畸形[26]。

        (4)石菖蒲不但對(duì)小鼠無(wú)致畸作用,還可能增強(qiáng)孕鼠的生殖能力,300mg/kg、600mg/kg、1200mg/kg三個(gè)劑量組吸收胎率均明顯低于正常對(duì)照組,且不能誘發(fā)嗜多染紅細(xì)胞微核率的顯著上升[11]。

        3 結(jié)語(yǔ)

        還有很多中藥尚未做對(duì)胚胎發(fā)育影響方面的實(shí)驗(yàn)研究,還需要長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。筆者將中藥對(duì)胚胎發(fā)育影響的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和歸納,旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員在為準(zhǔn)孕婦和孕婦用藥時(shí)注意以上中藥可能存在的用藥風(fēng)險(xiǎn),增強(qiáng)用藥安全意識(shí),合理用藥,盡量避免準(zhǔn)孕婦及孕婦在使用中成藥或中藥方劑時(shí)出現(xiàn)副反應(yīng),從而對(duì)孕婦或胎兒造成損害。

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        (綜述講座欄目編輯:張玉亭)

        R285.1

        A

        1004-6879(2014)06-0529-03

        △ 通訊作者

        2014-07-08)

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