鐘錦榮，張園鳳，鄧微微

(龍巖市第一醫(yī)院 福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院老年病科，福建 龍巖 364000)

許多冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者需采用經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術治療。氯吡格雷是臨床常用的血小板聚集抑制劑，是經(jīng)皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)后的主要常規(guī)治療藥物之一。然而，由于患者的遺傳基因、身體素質(zhì)和病因病況存在一定的個體差異，氯吡格雷抑制血小板聚集的效果也會存在不同程度的波動，其抵抗現(xiàn)象不時發(fā)生，影響了治療效果和用藥安全。目前學界關于氯吡格雷抵抗的具體范疇有不同認識，臨床一般將給予600 mg氯吡格雷4 h后腺苷二磷酸誘導血小板聚集低于基線10%的情形納入氯吡格雷抵抗的范疇[1-3]。氯吡格雷抵抗發(fā)生的原因、影響因素和應對策略還有待進一步探明。本研究旨在探討老年冠心病患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2009年1月至2012年12月在福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院治療的老年冠心病患者146例。根據(jù)血栓彈力圖檢測結果將患者分為抵抗組(對ADP誘導的血小板聚集抑制率≥40%)65例；敏感組(對ADP誘導的血小板聚集抑制率<40%)81例。納入標準為[4-5]：①患者為首次接受PCI治療；②優(yōu)先選取無氯吡格雷用藥史的患者納入試驗，有該用藥史者，停藥時間不得低于10個自然日；③患者在過去2個月內(nèi)沒有使用過其他抗凝藥物；④患者無傳染性血液疾?。虎莞?、腎功能正常，無氯吡格雷用藥禁忌證。全部患者均自愿參加本項研究，其中男87例、女59例，年齡54～79(67.5±8.5)歲，83例患者有糖尿病史，99例患者有吸煙史。

1.2治療方法 所有患者均給予氯吡格雷抗凝治療，實施PCI后再加拜阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療。阿司匹林用拜耳公司生產(chǎn)的拜阿司匹林腸溶片(德國拜耳制藥有限公司生產(chǎn)，批號:BJ113110，規(guī)格每片100 mg)，每日1次，每次1片。氯吡格雷選用硫酸氫氯吡格雷片(深圳信立泰制藥有限公司生產(chǎn)，批號:FF20081108，規(guī)格每片25 mg)每日1次，每次3片。另給予阿托伐他汀和硝酸酯類、β受體阻滯劑等[6]。

1.3血栓彈力圖檢測 血栓彈力圖操作方法為[7]：準備液體石蠟、40 g/L檸檬酸鈉溶液以及13 g/L氯化鈣溶液。PCI后空腹靜脈自然采全血，利用全血復鈣法和血漿復鈣法進行測定。前者方法為按照1∶9的比例，將靜脈血與抗凝劑于試管中混合，再加入氯化鈣溶液，于杯內(nèi)計時測定。后者方法為于靜脈血中加入檸檬酸鈉抗凝，在離心半徑5 cm， 15 000 r/min的離心機(長沙湘智離心機儀器有限公司生產(chǎn))上離心5 min后取血漿與氯化鈣混合后于杯內(nèi)計時測定，測定結束后以腺苷二磷酸誘導血小板聚集低于基線10%作為氯吡格雷抵抗的檢驗標準。

1.4測定方法 將性別、吸煙史、糖尿病史、空腹血糖、糖化血紅蛋白、肌鈣蛋白和三酰甘油納入單因素分析，性別、吸煙史和糖尿病史由一般資料說明，空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法測定，糖化血紅蛋白采用陽離子交換色譜法測定，肌鈣蛋白采用雙抗體夾心的免疫學方法測定，三酰甘油采用化學法測定。

2 結 果

2.1生化指標統(tǒng)計 抵抗組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油和肌鈣蛋白異常發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；血小板計數(shù)和總膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

2.2臨床資料比較 抵抗組女性多于男性，敏感組男性多于女性。抵抗組患者吸煙、高血壓、糖尿病和高脂血癥例數(shù)顯著高于敏感組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。

表1 抵抗組與敏感組患者生化指標單因素分析

*為t值，余為χ2值

表2抵抗組與敏感組患者臨床資料單因素分析[例(%)]

組別例數(shù)性別男/女吸煙高血壓糖尿病高脂血癥抵抗組6515/5059(90.76)61(93.84)60(92.30)63(96.92)敏感組8172/924(29.62)28(34.56)31(38.27)29(35.80)χ264.86254.95153.24544.84557.802P0.0000.0000.0000.0000.000

2.3Logistic回歸分析統(tǒng)計 Logistic回歸分析顯示，性別、糖尿病史、空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油及肌鈣蛋白水平是氯吡格雷抵抗的危險因素(表3)。

表3 氯吡格雷抵抗的Logistic回歸分析

3 討 論

氯吡格雷是重要的噻吩吡啶類藥物，20世紀90年代末期以來，被引入相關心血管疾病的治療之中，不久在我國上市，目前已成為冠心病介入手術治療的必備藥物。目前各國尚未就氯吡格雷抵抗形成一致性的認定標準，一般根據(jù)血小板聚集較基線的下降比例將該癥狀分為抵抗、半抵抗和正常。由于認定標準各異，氯吡格雷抵抗的發(fā)生率也有較大的差異，有人認為其發(fā)生率為4%～5%，也有高達30%及以上[6，8]。有報道采用Verify Now即時檢查法，氯吡格雷的發(fā)生率約為38%，本次觀察中氯吡格雷抵抗的發(fā)生率為44.5%(65/146)，略高于相關報道[9]。

目前常見的關于氯吡格雷抵抗的測定方法主要有血栓彈力圖和光學比濁法等。光學比濁法雖然應用較廣，但用該方法進行凝血測定所需血樣多，時間長，操作難度高，也缺乏橫向可比性。加之冠心病患者的年齡一般偏大，身體功能處于衰退期，免疫功能嚴重下降，或多或少伴發(fā)病癥。老年冠心病患者這種基礎疾病多、服藥種類及量多的特點造成其氯吡格雷抵抗和其他人群存在許多不同之處。比如血小板計數(shù)更低，空腹血糖、糖化血紅蛋白和膽固醇等指標偏高，抵抗發(fā)生的概率更大，更加無規(guī)律性，因此本研究采用血栓彈力圖分析儀檢測凝血過程。

結合相關報道[10]，影響氯吡格雷抵抗的因素主要有：①遺傳因素，本研究沒有涉及。此外，由于采用的是相同的治療方法，用藥劑量無差異，主要是研究了生化指標和性別、吸煙史和糖尿病史的危險性。血小板P2Y12受體的基因存在多態(tài)性特征，且該受體信號表達系統(tǒng)有缺陷，凝聚過程中該受體被激活，從而導致氯吡格雷的療效下降。②用藥劑量因素，有研究證實，相同條件下負荷劑量的差異，也會對抵抗的發(fā)生概率產(chǎn)生影響[11]。③生化指標，抵抗組患者的平均血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油和肌鈣蛋白與敏感組患者相比也存在異常?？梢姵詣e、吸煙等行為因素外，糖化血紅蛋白、肌鈣蛋白和三酰甘油等生化指標超標也是誘發(fā)氯吡格雷抵抗的重要因素。

因此，在老年冠心病患者進行PCI后，對于存在上述誘因情況的患者要進行有差異的血小板抗凝治療，以提高術后治療的針對性和效果。

[1] 劉志學.改良經(jīng)典“裙褲”，給患者以“心”的呵護——訪福建省冠心病研究所所長陳良龍教授[J].中國醫(yī)藥導報,2012,9(15):1-2.

[2] Matetzky S,Shenkman B,Guetta V,etal.Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction [J].Circulation,2011,124(17):E459.

[3] 張春英,侯旭敏,仇興標.冠心病PCI術后發(fā)生氯吡格雷抵抗的影響因素[J].上海交通大學學報:醫(yī)學版,2012,32(6):792-793.

[4] Fifi JT,Brockington C,Narang J,etal.Clopidogrel resistance is associated with thromboembolic complications in patients undergoing neurovascular stenting[J].AJNR Am J Neuroradiol,2013,34(4):716-720.

[5] 許望,翁少謙.血清同型半胱氨酸與冠心病的相關性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2010,10(9):156-157.

[6] Sambu N,Radhakrishnan A,Dent H,etal.Personalised antiplatelet therapy in stent thrombosis:observations from the Clopidogrel Resistance in Stent Thrombosis (CREST) registry[J].Heart,2012,98(9):706-711.

[7] 任可,宋耀明,何作云,等.冠心病患者冠狀動脈介入治療術后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及影響因素[J].第三軍醫(yī)大學學報,2011,18(5):526-527.

[8] 許強.糖尿病合并冠心病老年患者氯吡格雷抵抗的危險因素分析[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2013,11(4):393-394.

[9] Maruyama H,Takeda H,Dembo T,etal.Clopidogrel resistance and the effect of combination cilostazol in patients with ischemic stroke or carotid artery stenting using the VerifyNow P2Y12 Assay[J].Intern Med,2011,50(7):695-698.

[10] Fukuoka T,Furuya D,Takeda H,etal.Evaluation of clopidogrel resistance in ischemic stroke patients[J].Intern Med,2011,50(1):31-35.

[11] 王蘇,趙秀清,張冬花,等.冠狀動脈介入術后氯吡格雷抵抗的影響因素[J].實用醫(yī)學雜志,2010,26(18):3345-3346.