陳麗君，李 遠(yuǎn)(綜述)，李 磊(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 1衛(wèi)生檢驗(yàn)學(xué)系 2營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系， 南京 211166)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，常規(guī)治療手段(手術(shù)及化/放療)不能取得較為滿意的效果；目前許多新型乳腺癌化療藥物問(wèn)世，但存在較大的毒性反應(yīng)，患者的生存率亦不理想。人們希望從天然食品原料中尋找生物活性物質(zhì)以干預(yù)細(xì)胞的癌變進(jìn)程，進(jìn)而達(dá)到防治癌癥的目的。

肉桂酸(cinnamic acid，CiA)及其衍生物(cinnamic acid derivatives，CADs)是一類(lèi)廣泛分布于食品中的多酚類(lèi)化合物[2-3]，具有多種生物活性，可抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化，降低抗癌藥物不良反應(yīng)[4-6]。目前，關(guān)于CADs對(duì)乳腺癌的作用及機(jī)制的研究尚未見(jiàn)較為系統(tǒng)的報(bào)道，現(xiàn)就CADs調(diào)控乳腺癌細(xì)胞增殖、凋亡等作用及分子機(jī)制方面的研究進(jìn)展予以綜述，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)、評(píng)估膳食植物化學(xué)物的生物學(xué)效應(yīng)提供依據(jù)。

1 CADs抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的作用及機(jī)制

1.1CADs抑制乳腺癌細(xì)胞增殖 腫瘤是機(jī)體細(xì)胞異常增殖所形成的新生物，其主要特征就是無(wú)限增殖[7-8]。CADs對(duì)包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞都具有抑制增殖的作用。Bailly等[7]用牛蒡根提取物作用于人乳腺癌MCF-7細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，牛蒡根提取物可抑制MCF-7細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步通過(guò)高分辨率電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，牛蒡根提取物中的咖啡酸、綠原酸等是抗腫瘤細(xì)胞增殖的主要成分。Sun等[9]用20.0～60.0 μmol/L的白楊提取物[含有咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)等活性成分]處理人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞，同時(shí)口服白楊提取物90 mg/(kg·d)處理MDA-MB-231細(xì)胞裸鼠移植瘤模型發(fā)現(xiàn)，白楊提取物在體內(nèi)外均可抑制MDA-MB-231細(xì)胞的增殖。

2 CADs在誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡中的作用及機(jī)制

除了細(xì)胞異常增殖外，細(xì)胞凋亡受抑制在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用[12]。因此，對(duì)腫瘤的治療不應(yīng)僅局限在抑制腫瘤細(xì)胞增殖方面，亦應(yīng)重視腫瘤細(xì)胞凋亡。研究表明，CADs可作用于一系列的凋亡相關(guān)基因，并通信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[11-13]。Serafim等[11]分別用0、25、50及75 μmol/L的咖啡酸、CiA和CAHE處理MCF-7、MDA-MB-231和HS578T細(xì)胞1、3及7 d發(fā)現(xiàn)，3種CADs均可通過(guò)激活p53信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡。Mileo等[12]用富含綠原酸的朝鮮薊提取物處理MDA-MB-231細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，綠原酸可通過(guò)線粒體途徑和死亡受體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Bailly等[7]用0.05～10 μmol/L MC提取物(富含CADs)處理MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，提取物可通過(guò)抑制核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的活性促進(jìn)MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞凋亡。Wu等[4]用CAPE處理MCF-7和MDA-231細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)，CAPE通過(guò)抑制NF-κB的活性而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Moon等[13]研究發(fā)現(xiàn)，用迷迭香酸處理MCF-7細(xì)胞可阻斷NF-κB抑制因子的磷酸化而阻止NF-κB的激活，進(jìn)而下調(diào)其下游靶分子——細(xì)胞凋亡蛋白抑制因子1(inhibitor of apoptosis protein-1，IAP-1)、IAP-2 和X連鎖凋亡抑制蛋白的表達(dá)水平，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡?？梢?jiàn)，NF-κB信號(hào)通路在CADs誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮了重要作用。

3 CADs在抑制乳腺癌細(xì)胞血管形成中的作用及機(jī)制

腫瘤的生長(zhǎng)離不開(kāi)新生血管的形成，血管生成在多種腫瘤(包括乳腺癌)的生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲過(guò)程中都發(fā)揮著重要作用[14-15]。腫瘤血管形成包括腫瘤細(xì)胞分泌、誘導(dǎo)多種血管生成因子，激活基質(zhì)蛋白酶系統(tǒng)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖等[15-17]?？刂颇[瘤血管生成可阻滯腫瘤的發(fā)展，因此抗腫瘤血管生成藥物可用于腫瘤治療，控制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是重要的抗癌策略。

近年來(lái)有少量研究發(fā)現(xiàn)，CADs可抑制乳腺癌細(xì)胞的血管形成[18-19]。Messerli等[18]用新西蘭蜂膠、巴西綠蜂膠和巴西紅蜂膠作用于包括乳腺癌細(xì)胞在內(nèi)的多種人類(lèi)腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，蜂膠中含有的CADs(主要為CAPE)可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的血管形成能力。Wu等[4]用CAPE處理MDA-MB-231細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，CAPE可劑量依賴性地抑制MDA-MB-231細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平；共培養(yǎng)小管形成實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CAPE處理可顯著抑制臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞形成毛細(xì)血管樣小管。唐泓波[19]在肝特異性胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)基因缺失小鼠體內(nèi)建立穩(wěn)定的原發(fā)性乳腺癌模型發(fā)現(xiàn)，IGF-1可通過(guò)促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和形態(tài)分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生成新生血管。以上研究表明，CADs對(duì)乳腺癌細(xì)胞的新生血管能力有抑制作用，但其具體的分子作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4 CADs在調(diào)節(jié)乳腺癌腫瘤炎性微環(huán)境中的作用及機(jī)制

腫瘤生長(zhǎng)的特殊微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為有影響[13, 20]。腫瘤微環(huán)境中常存在慢性炎癥，這種炎癥能持久誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、趨化炎性細(xì)胞聚集，并通過(guò)釋放細(xì)胞及趨化因子，如白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、TNF-α、表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、轉(zhuǎn)錄激活因子3及花生酸類(lèi)物質(zhì)等一起組成新的腫瘤炎性微環(huán)境，其在腫瘤增殖、侵襲、黏附、血管生成及腫瘤在放、化療抵抗過(guò)程中發(fā)揮重要作用[16, 21-24]。近年來(lái)，關(guān)于腫瘤炎性微環(huán)境的研究已成為熱點(diǎn)，并越來(lái)越的受到重視。

CADs能夠調(diào)控乳腺癌的炎性反應(yīng)[23]。Gierach等[5]對(duì)咖啡攝入量與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行大型人群健康隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，含有咖啡因、咖啡酸等活性物質(zhì)的咖啡可下調(diào)乳腺腫瘤的炎性反應(yīng)。Chen等[25]用CAPE處理MDA-MB-231細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，CAPE可通過(guò)抑制NF-κB的活性，下調(diào)IL-6、IL-8及單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)水平，抑制MDA-MB-231細(xì)胞的炎性反應(yīng)。Scheckel等[23]用迷迭香酸處理惡性轉(zhuǎn)化乳腺上皮細(xì)胞株發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸可以拮抗12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13乙酸鹽對(duì)環(huán)加氧酶2蛋白表達(dá)的刺激作用，降低乳腺腫瘤的炎性反應(yīng)。以上研究表明，CADs可抑制乳腺癌細(xì)胞的炎性反應(yīng)，推測(cè)其可通過(guò)調(diào)控乳腺腫瘤的炎性微環(huán)境，進(jìn)而在乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲、黏附及血管生成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這一過(guò)程的具體分子作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。

5CADs在調(diào)節(jié)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞特性中的作用及機(jī)制

干細(xì)胞是具有自我更新、無(wú)限增殖及多向分化能力的細(xì)胞群體[26]。近年來(lái)腫瘤干細(xì)胞的概念引起了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，并成為腫瘤研究的熱點(diǎn)[17, 27-29]。研究表明，少量的乳腺癌干細(xì)胞(breast cancer stem cells，BCSCs)就可發(fā)展為乳腺癌，這為乳腺癌的治療靶點(diǎn)提供了新線索[28]。常規(guī)治療乳腺癌的方法(手術(shù)和放、化療)不能清除腫瘤干細(xì)胞，因而增加了腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找靶向作用于BCSCs的膳食植物分子對(duì)乳腺癌的輔助治療具有重要意義。

Choi等[20]從MDA-MB-231細(xì)胞中分離出BCSCs后用CAPE處理發(fā)現(xiàn)，CAPE可顯著下調(diào)BCSCs的自我更新能力、軟瓊脂細(xì)胞集落形成數(shù)及CD44+/CD24-細(xì)胞比例，提示CAPE具有抑制BCSCs表型的功能。Dai等[28]用富含CADs的石榴提取物處理小鼠BCSCs細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，提取物可通過(guò)阻滯細(xì)胞周期于G0/G1、提高胱天蛋白酶3活力等抑制干細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡，最終抑制小鼠乳腺腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞特性。推測(cè)CADs對(duì)BCSCs特性具有抑制作用。結(jié)合腫瘤干細(xì)胞特性在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲及耐藥中的作用，深入探討CADs對(duì)其的影響將為揭示CiA及其衍生物抗腫瘤作用的分子機(jī)制提供新線索。

6 結(jié)語(yǔ)和展望

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率近年來(lái)呈不斷上升的趨勢(shì)[10, 30]。據(jù)國(guó)家癌癥中心和衛(wèi)生部2012年公布的乳腺癌發(fā)病數(shù)據(jù)顯示：全國(guó)腫瘤登記地區(qū)乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤首位[30]。雖然近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，CADs在調(diào)控乳腺癌增殖、凋亡、血管生成、腫瘤微環(huán)境和腫瘤干細(xì)胞特性等方面發(fā)揮重要作用[1,7,11,20,28]，但其具體的分子機(jī)制尚不十分清楚。隨著分子生物學(xué)技術(shù)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)及表觀遺傳調(diào)控的發(fā)展，必將加速對(duì)CADs抗乳腺癌作用分子機(jī)制的深入研究，進(jìn)一步明確CADs作用于乳腺癌細(xì)胞的信號(hào)通路和相關(guān)靶分子，以便提供有價(jià)值的生物標(biāo)志和治療靶標(biāo)，為CADs抗乳腺癌機(jī)制提供新的有價(jià)值的線索。

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