龐翠軍(綜述)，肖常青(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，南寧 530027)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，可引起多種嚴(yán)重的心腦血管疾病，其特點(diǎn)是動(dòng)脈發(fā)生了非炎癥性、退行性及增生性改變，導(dǎo)致管壁增厚變硬，彈性消失、管腔縮小，主要與脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。人體內(nèi)存在多種脂蛋白受體，包括清道夫受體、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白、極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)受體及載脂蛋白B48受體等，它們介導(dǎo)了細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取，直接參與脂質(zhì)代謝，其大部分參與了致As的過(guò)程，但也有個(gè)別，如B類(lèi)1型清道夫受體B (scavenger receptor class B type 1，SRB1)參與了抗As過(guò)程[1-2]?，F(xiàn)針對(duì)B類(lèi)清道夫受體(scavenger receptor class B，SRB)近年的研究進(jìn)展及其與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、As的關(guān)系予以綜述。

1 清道夫受體概況

SRB包括CD36和SRB1兩種亞型。CD36分布于許多組織、細(xì)胞(單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、血小板、微血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、哺乳動(dòng)物表皮細(xì)胞和成紅細(xì)胞)，存在多種配體(血小板反應(yīng)蛋白、長(zhǎng)鏈脂肪酸、氧化的和乙?；腖DL、凋亡細(xì)胞、衰老的中性粒細(xì)胞、Ⅰ型和Ⅳ型膠原、多聚陰離子磷脂等)，具有多種生物學(xué)功能，參與炎癥、止血、免疫清除、脂質(zhì)代謝以及As等在內(nèi)的許多生理和病理過(guò)程。

SRB1可識(shí)別多種配體，主要為高密度脂蛋白(high densitv lipoprotein，HDL)，另外也可與修飾的脂蛋白、氧化的和乙?；腖DL、磷脂酰絲氨酸、陰離子磷脂、凋亡細(xì)胞、非修飾的LDL和VLDL等結(jié)合。SRB1在腎上腺皮質(zhì)、睪丸、卵巢等甾源性組織以及肝臟高水平表達(dá)，在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞系中僅有少量表達(dá)。

2 SRB與胰島素抵抗和T2DM

2.1CD36與胰島素抵抗和T2DM CD36缺陷可以導(dǎo)致胰島素抵抗，其與T2DM的發(fā)病有關(guān)[3]，血漿中可溶性CD36與胰島素抵抗及三酰甘油的水平高度相關(guān)，其是代謝綜合征和As的標(biāo)志物[4]，但CD36對(duì)人類(lèi)的影響尚未被完全揭示。在對(duì)法國(guó)人群的研究顯示，CD36基因178 A/C單核苷酸多態(tài)性啟動(dòng)子的變化可能是胰島素抵抗的一個(gè)標(biāo)記[5]。關(guān)于CD36在糖尿病和胰島素抵抗中的作用頗有爭(zhēng)議。CD36被認(rèn)為是引起高血壓大鼠脂肪酸和葡萄糖代謝紊亂的胰島素抵抗基因[6]。Sampson等[7]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者單核細(xì)胞CD36表達(dá)上調(diào)，較對(duì)照組增高34%，但是其表達(dá)(流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè))與血糖水平無(wú)關(guān)。對(duì)糖化終末產(chǎn)物的研究發(fā)現(xiàn)，AGE可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞CD36的表達(dá)，加速As的發(fā)生、發(fā)展[8]。

2.2SRB1與胰島素抵抗和T2DM HDL是富含膽固醇的一種脂蛋白，具有抗As的作用。SRB1是首先被確認(rèn)的HDL受體，其廣泛表達(dá)于肝臟、產(chǎn)類(lèi)固醇組織的小腸刷狀緣以及As病變部位，主要通過(guò)參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)及HDL代謝影響As的形成。SRB1基因的多態(tài)性與胰島素的敏感性有關(guān)，給予單不飽和脂肪酸飲食后，攜帶SRB1G/A基因型的T2DM患者較攜帶G/G者，胰島素敏感性顯著增加[9]。但目前關(guān)于SRB1對(duì)糖代謝、胰島素抵抗以及糖尿病的發(fā)病影響的研究較少。

3 SRB與脂代謝

3.1CD36與脂代謝 CD36是脂肪酸脂蛋白的受體運(yùn)輸者。血小板與As的脂蛋白(如VLDL)相互作用，在糖尿病血脂紊亂這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用。VLDL與血小板受體CD36關(guān)系密切，可增加血小板凝血烷A2的產(chǎn)生，引起膠原介導(dǎo)的血小板積聚。為了明確肥胖和T2DM患者中長(zhǎng)鏈脂肪酸(long chain fatty acids，LFCA)向骨骼肌的轉(zhuǎn)運(yùn)是否被上調(diào)以及肌肉內(nèi)的三酰甘油是否過(guò)量積聚，學(xué)者作了相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)的骨骼肌細(xì)胞肥大的肌纖維膜上，LCFA的轉(zhuǎn)運(yùn)上調(diào)了4倍，并與肥胖和T2DM患者三酰甘油在肌肉內(nèi)的過(guò)量積聚有關(guān)。在這些個(gè)體中，LCFA在肌纖維膜轉(zhuǎn)運(yùn)率的增加與CD36表達(dá)變異無(wú)關(guān)，CD36在肌纖維膜上的再分配可能促成了人類(lèi)肌肉內(nèi)的胰島素抵抗，因此CD36為預(yù)防和(或)治療胰島素抵抗提供了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)[10]。

肥胖者心臟脂代謝紊亂被認(rèn)為是心血管疾病的關(guān)鍵因素。非酯化脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)被攝取到肌肉細(xì)胞的過(guò)程中，一部分是由蛋白介導(dǎo)的，另一部分則是急性胰島素反應(yīng)所致。在T2DM，F(xiàn)FA的攝取活性受損[11]，噻唑烷二酮類(lèi)藥物可增加FFA在培養(yǎng)的人類(lèi)骨骼肌細(xì)胞中的攝取和氧化，與FAT/CD36的表達(dá)上調(diào)相協(xié)調(diào)。噻唑烷二酮類(lèi)藥物的治療增加了FFA的攝取和氧化，促使循環(huán)中FFA的水平降低，減少T2DM個(gè)體骨骼肌的胰島素抵抗[12]。

3.2SRB1與脂代謝 HDL具有抗As的作用，其主要通過(guò)逆行轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、抗氧化、抗炎癥以及抗凝起作用。SRB1通過(guò)“選擇性攝取途徑”將HDL膽固醇酯傳遞給肝臟和類(lèi)固醇激素生成組織，即SRB1與HDL結(jié)合后，HDL疏水核心的膽固醇酯交給漿膜而不伴有HDL完整顆粒的攝取和降解。HDL中的apoA2Ⅰ需要占據(jù)合適的位置以形成“生產(chǎn)型復(fù)合物”，即一種介于HDL與RB1之間的，能導(dǎo)致有效的脂質(zhì)攝取過(guò)程發(fā)生的復(fù)合物[13]。

SRB1既能介導(dǎo)高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)選擇性進(jìn)入細(xì)胞，又能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的流出，防止游離膽固醇在動(dòng)脈壁中堆積。SRB1的缺失可導(dǎo)致動(dòng)脈壁內(nèi)膽固醇平衡紊亂以及脂質(zhì)在動(dòng)脈壁大量沉積和動(dòng)脈硬化癥的發(fā)生[14]。

4 SRB與As

As是糖尿病大血管病變常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，As病變?cè)缙谕鶡o(wú)癥狀，僅表現(xiàn)為大血管內(nèi)中膜厚度增加及(或)血管內(nèi)As斑塊形成。

4.1CD36與As CD36可介導(dǎo)細(xì)胞黏附、分化以及信號(hào)傳遞，并參與長(zhǎng)鏈脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)。CD36為巨噬細(xì)胞表面的膜受體，能識(shí)別氧化型低密度脂蛋白，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞。

高血糖和高血脂是糖尿病加速As的高危因素。在As過(guò)程中，巨噬細(xì)胞的增殖是存在的。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，LDL受體缺陷的大鼠在單純高糖狀態(tài)下不會(huì)引起巨噬細(xì)胞的增殖，但在高糖、高脂同時(shí)存在的情況下則相反[15]。

4.2SRB1與As SRB1具有特異的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能，能介導(dǎo)膽固醇和膽固醇酯自HDL顆粒的轉(zhuǎn)運(yùn)，與HDL一起對(duì)As性心血管疾病的發(fā)生起保護(hù)作用。已有研究證實(shí)，減少小鼠SRB1的表達(dá)可使血漿總膽固醇的水平提高，SRB1在肝內(nèi)和肝外組織都能發(fā)揮抗As的作用[16-17]。

5 CD36與SRB1的調(diào)控

噻唑烷二酮類(lèi)藥物，如羅格列酮通過(guò)激活過(guò)氧化物增生體活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)γ提高胰島素的敏感性，通過(guò)PPARγ的介導(dǎo)，在抗糖尿病的同時(shí)發(fā)揮抗As的作用。巨噬細(xì)胞CD36的增加提示CD36在泡沫細(xì)胞的形成中起了調(diào)控作用。當(dāng)白蛋白結(jié)合脂肪酸接近生理狀態(tài)時(shí)，噻唑烷二酮類(lèi)潛在的CD36上調(diào)作用不會(huì)出現(xiàn)[18]。羅格列酮可明顯增加白色脂肪葡萄糖的攝取，同時(shí)引起CD36和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4基因表達(dá)的增加[19]，提高胰島素的敏感性[20]?？傊?，CD36的分泌與血管疾病、肥胖、胰島素抵抗以及代謝綜合征等疾病的發(fā)生過(guò)程相關(guān)。

SRB1的表達(dá)受促激素、膽固醇、修飾的LDL、缺氧等因素的調(diào)控。促激素通過(guò)cAMP/蛋白激酶A信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)SRB1的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控；維生素E對(duì)SRB1表達(dá)則由蛋白激酶C所介導(dǎo)[21-22]。膽固醇可以通過(guò)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1a發(fā)揮調(diào)控作用，在載脂蛋白A Ⅰ基因剔除鼠和卵磷脂膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶基因剔除小鼠中，SRB1在腎上腺的表達(dá)上調(diào)，說(shuō)明SRB1表達(dá)受膽固醇代謝的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長(zhǎng)因子1通過(guò)磷脂酰激醇3-激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制SRB1啟動(dòng)子的活性進(jìn)而下調(diào)SRB1的表達(dá)[23]。Svensson等[24]的研究表明，缺氧狀態(tài)下，SRB1在巨噬細(xì)胞的表達(dá)顯著減少；暴露于修飾的LDL時(shí)SRB1的表達(dá)增加(即使是輕微程度的修飾)。此外，SRB1亦受PPAR-α的調(diào)節(jié)。PPARγ激活物作用于人巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)SRB1的表達(dá)。在載脂蛋白E 缺乏小鼠的大動(dòng)脈給予PPAR 激活物可誘導(dǎo)SRB1表達(dá)。

6 小 結(jié)

糖尿病使脂蛋白受到氧化、糖化等修飾，在此過(guò)程中，機(jī)體無(wú)有效的機(jī)制降低和減少清道夫受體的表達(dá)，使巨噬細(xì)胞內(nèi)吞氧化型低密度脂蛋白，形成了泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致As的發(fā)生。清道夫受體CD36、SRB1參與了糖代謝、脂代謝、As過(guò)程。關(guān)于清道夫受體基因表達(dá)調(diào)控和它們?cè)贏s中的地位還未建立完善的認(rèn)識(shí)，但這種現(xiàn)象有助于研究者更好地理解和防治As相關(guān)疾病。

[2] Sawada H,Saito Y,Noguchi N.Enhanced CD36expression changes the role of Nrf2 activation from anti-atherogenic to pro-atherogenic in apoE-deficient mice[J].Atherosclerosis,2012,225(1):83-90.

[3] Kaplan M,Aviram M,Hayek T.Oxidative stress and macrophage foam cell formation during diabetes mellitus-induced atherogenesis:role of insulin therapy[J].Pharmacol Ther,2012,136(2):175-185.

[4] Handberg A,Levin K,H?jlund K,etal.Identification of the oxidized low-density lipoprotein scavenger receptor CD36in plasma:a novel marker of insulin resistance[J].Circulation,2006,114(11):1169-1176.

[5] Leprêtre F,Vasseur F,Vaxillaire M,etal.A CD36nonsense mutation associated with insulin resistance and familial type 2 diabetes[J].Hum Mutat,2004,24(1):104.

[6] Kadlecová M,Cejka J,Zicha J,etal.Does CD36gene play a key role in disturbed glucose and fatty acid metabolism in Prague hypertensive hypertriglyceridemic rats?[J].Physiol Res,2004,53(3):265-271.

[7] Sampson MJ,Davies IR,Braschi S,etal.Increased expression of a scavenger receptor (CD36) in monocytes from subjects with Type 2 diabetes[J].Atherosclerosis,2003,167(1):129-134.

[8] Iwashima Y,Eto M,Hata A,etal.Advanced glycation end products-induced gene expression of scavenger receptors in cultured human monocyte-derived macrophages[J].Biochem Biophys Res Commun,2000,277(2):368-380.

[9] Pérez-Martínez P,Pérez-Jiménez F,Bellido C,etal.A polymorphism exon 1 variant at the locus of the scavenger receptor class B type Ⅰ (SCARB1) gene is associated with differences in insulin sensitivity in healthy people during the consumption of an olive oil-rich diet[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(4):2297-2300.

[10] Bonen A,Parolin ML,Steinberg GR,etal.Triacylglycerol accumulation in human obesity and type 2 diabetes is associated with increased rates of skeletal muscle fatty acid transport and increased sarcolemmal FAT/CD36[J].FASEB J,2004,18(10):1144-1146.

[11] Watanabe K,Nakazato Y,Saiki R,etal.Acrolein-conjugated low-density lipoprotein induces macrophage foam cell formation[J].Atherosclerosis,2013,227(1):51-57.

[12] Wilmsen HM,Ciaraldi TP,Carter L,etal.Thiazolidinediones upregulate impaired fatty acid uptake in skeletal muscle of type 2 diabetic subjects[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2003,285(2):E354-E362.

[13] Connelly MA,Williams DL.Scavenger receptor BI:a scavenger receptor with a mission to transport high density lipoprotein lipids[J].Curr Opin Lipidol,2004,15(3):287-295.

[14] Van Eck M,Twisk J,Hoekstra M,etal.Differential effects of scavenger receptor BI deficiency on lipid metabolism in cells of the arterial wall and in the liver[J].J Biol Chem,2003,278(26):23699-23705.

[15] Lamharzi N,Renard CB,Kramer F,etal.Hyperlipidemia in concert with hyperglycemia stimulates the proliferation of macrophages in atherosclerotic lesions:potential role of glucose-oxidized LDL[J].Diabetes,2004,53(12):3217-3225.

[16] Huby T,Doucet C,Dachet C,etal.Knockdown expression and hepatic deficiency reveal an atheroprotective role for SR-BI in liver and peripheral tissues[J].J Clin Invest,2006,116(10):2767-2776.

[17] Mineo C,Shaul PW.Functions of scavenger receptor class B,type Ⅰ in atherosclerosis[J].Curr Opin Lipidol,2012,23(5):487-493.

[18] Svensson L,Camejo G,Cabré A,etal.Fatty acids modulate the effect of darglitazone on macrophage CD36expression[J].Eur J Clin Invest,2003,33(6):464-471.

[19] Kim H,Haluzik M,Gavrilova O,etal.Thiazolidinediones improve insulin sensitivity in adipose tissue and reduce the hyperlipidaemia without affecting the hyperglycaemia in a transgenic model of type 2 diabetes[J].Diabetologia,2004,47(12):2215-2225.

[20] Tan GD,Fielding BA,Currie JM,etal.The effects of rosiglitazone on fatty acid and triglyceride metabolism in type 2 diabetes[J].Diabetologia,2005,48(1):83-95.

[21] Fazio S,Linton MF.Interplay between apolipoprotein E and scavenger receptor class B type Ⅰ controls coronary atherosclerosis and lifespan in the mouse[J].Circulation,2005,111(25):3349-3351.

[22] Zhang S,Picard MH,Vasile E,etal.Diet-induced occlusive coronary atherosclerosis,myocardial infarction,cardiac dysfunction,and premature death in scavenger receptor class B type I-deficient,hypomorphic apolipoprotein ER61 mice[J].Circulation,2005,111(25):3457-3464.

[23] Cao WM,Murao K,Imachi H,etal.Insulin-like growth factor-i regulation of hepatic scavenger receptor class BI[J].Endocrinology,2004,145(12):5540-5547.

[24] Svensson PA,Englund MC,Sn?ckestrand MS,etal.Regulation and splicing of scavenger receptor class B type Ⅰ in human macrophages and atherosclerotic plaques[J].BMC Cardiovasc Disord,2005,5:25.