楊碧暉 許國榮

（福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科，福建 福州 350004）

視神經脊髓炎96例臨床分析

楊碧暉 許國榮

（福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科，福建 福州 350004）

目的 對我科收治的視神經脊髓炎（NMO）病例臨床資料進行總結，以提高對該病的認識。方法 選擇2004年1月至2013年12月期間我院神經內科診治的符合2006年Wingerchuk診斷標準的NMO患者96例，對病案資料進行回顧分析，隨訪復發(fā)情況及預防用藥。同時對國內外文獻、進展進行復習。結果 視神經脊髓炎好發(fā)于青年女性，表現(xiàn)為單相或反復復發(fā)的視神經炎或脊髓炎，血清水通道蛋白抗體檢測（ELISA）陽性率58.33%，腦脊液寡克隆區(qū)帶（OB）陽性率68.0%，IgG指數(shù)陽性率38.1%，脊髓病變好發(fā)于頸段及上中胸段。顱腦MRI表現(xiàn)分為正常、非特異性、MS樣、典型病灶四類，其中延髓受累20例。59例VEP檢查均表現(xiàn)為單眼或雙眼視神經P100潛時延長，振幅正?；蚪档?。17例免疫指標檢查異常，4例經臨床診斷合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，5例合并干燥綜合征。治療均以大劑量糖皮質激素或沖擊治療，后逐漸減至維持量預防復發(fā)。少數(shù)聯(lián)合使用細胞毒類免疫抑制劑預防復發(fā)。結論 視神經脊髓炎診斷主要依靠病史、影像及血清AQP4抗體的檢測。近來，在血清AQP4抗體陰性病例中血清MOG抗體的發(fā)現(xiàn)，對該病的定義、病理機制提出了新的疑問和挑戰(zhàn)，這或許預示著視神經脊髓炎疾病譜的同表現(xiàn)型中存在區(qū)別于血清AQP4陽性組的獨立的疾病體。

視神經脊髓炎；水通道蛋白抗體；髓少突膠質細胞糖蛋白抗體；AQP4抗體；MOG抗體

視神經脊髓炎（NMO）是一種中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病，病變主要選擇性累及視神經和脊髓。它可表現(xiàn)為單相或復發(fā)相病程，但根據(jù)Wingerchuk等的觀察，大部分患者表現(xiàn)為反復復發(fā)的疾病模式[1]。多次復發(fā)引起視神經和脊髓不可逆的損傷，并可能造成永久性失明、癱瘓甚至死亡。本病在過去很長的一段時間內被當做多發(fā)性硬化的一個亞型。血清特異性NMO-IgG（AQP4抗體）的發(fā)現(xiàn)，不僅支持、證明了NMO是一種有別于MS的獨立疾病體，為修正的NMO診斷標準提供了依據(jù)，同時有研究表明其血清滴度與病情的活動性、嚴重程度有關。盡管本病好發(fā)于包括中國在內的亞洲人群，關于該病的臨床特點的描述多由歐美國家提出，缺乏國人的資料統(tǒng)計。因此，有必要對我院NMO患者臨床資料做統(tǒng)計分析。

1 資料與方法

1.1 研究資料：2004年1月至2013年12月期間福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科診治的96例NMO患者。納入標準：2006年由Wingerchuk等提出的修正的NMO診斷標準[2]。兩項必要標準：①視神經炎；②脊髓炎；至少具備以下3項支持標準中的2項：①MRI脊髓病變范圍至少3個或3個以上；②MRI表現(xiàn)不符合MS的修訂的McDonald診斷標準；③NMO-IgG血清學陽性。排除標準：①無顱腦MRI資料者；②視覺誘發(fā)電位檢查異常，而無明確視物模糊、視力下降等視神經炎相關病史者；③具有脊髓損害表現(xiàn)，而影像學未見相應病灶者。

1.2 研究方法和項目

1.2.1 研究方法：對收集病例的臨床資料回顧分析并電話隨訪緩解期預防復發(fā)用藥和復發(fā)情況。

1.2.2 研究項目：研究項目為臨床表現(xiàn)、相關實驗室、影像學、電生理檢查及治療和預防用藥。研究因素具體包括性別、起病年齡、首發(fā)癥狀、NMO-IgG、腦脊液白細胞計數(shù)、分類、寡克隆區(qū)帶（OB）、IgG指數(shù)、顱腦MRI表現(xiàn)、腦干受累情況、脊髓MRI脊髓病變分布、單個脊髓病變最大長度值、免疫指標、治療及緩解期預防藥物等。

2 結 果

2.1 性別與發(fā)病年齡：男性9例，女性87例，男∶女=1∶9.7，發(fā)病年齡11～66歲，平均發(fā)病年齡（37.2±12.7）歲。

2.2 首發(fā)癥狀：癥狀以單眼視神經炎首發(fā)35例，雙眼同時起病20例，以急性橫貫性或不全橫貫性脊髓炎起病31例，視神經炎和脊髓炎同在首次發(fā)病病程中出現(xiàn)的有10例。

2.3 病程特點及復發(fā)情況：病程1～30年，6例表現(xiàn)為單相病程，（3例病程為1年，2例病程為2年，1例隨訪時間為6年），90例表現(xiàn)為緩解復發(fā)型。發(fā)病次數(shù)1～13次，平均（3.72±2.33）次。年復發(fā)率0.14～2.50[次/（人·年）]，均數(shù)（0.84±0.53）[次/（人·年）]，中位數(shù)0.73[次/（人·年）]。此外，隨訪發(fā)現(xiàn)2例患者死亡，均為女性，發(fā)病年齡分別為32、33歲，病程分別為2.5、2年，年復發(fā)率分別2.4、1.5年。

2.4 血清NMO-IgG：急性期NMO患者采集血樣，離心處理收集血清送上海華山醫(yī)院進行NMO-IgG檢測。檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）。24例送檢病例中14例抗體陽性，敏感性為58.33%。

2.5 腦脊液檢查：35例行腰穿腦脊液檢查，白細胞數(shù)正?；蜉p度升高，WBC（2～28）×106/L，分類以單個核細胞（小淋巴細胞）為主，腦脊液寡克隆區(qū)帶檢測（等電聚焦電泳）17例陽性，8例陰性，陽性率為68.0%。8例IgG指數(shù)升高，21例正常范圍，陽性率為38.1%。

2.6 影像學檢查：96例均行脊髓及顱腦MRI檢查。脊髓MRI檢查脊髓病變好發(fā)于頸段及上中胸段，僅1例累及腰骶段，表現(xiàn)為C6以下全脊髓病變。單個脊髓病變脊髓節(jié)段數(shù)最小值為3，最大為20個脊髓節(jié)段，平均（5.39±2.728）個。NMO顱腦MRI表現(xiàn)可以分為正常、非特異性、MS樣、典型病灶四類。MS樣顱內病變即為符合MS的Barkhof診斷標準的病灶[3]：①9個T2加權病灶；②≥3個腦室旁病灶；③至少1個近皮層病灶；④至少1個幕下病灶。丘腦、第三腦室旁、第四腦室旁的腦組織AQP4含量豐富，因此，這些部位的病灶定義為典型病灶。除了以下兩種外，其他顱內病灶均歸為非特異性病灶。見表1。

表1 視神經脊髓炎患者顱腦MRI表現(xiàn)

非特異性病灶中，腦干21例，其中20例病變位于延髓（與頸髓脫髓鞘病變相連或不相連），1例位于腦橋。另外，7例磁共振平掃或增強可見視神經受累，表現(xiàn)為單側或雙側視神經腫脹或信號異常。

2.7 視覺誘發(fā)電位：59例VEP檢查均表現(xiàn)為單眼或雙眼視神經P100潛時延長，振幅正常或下降。

2.8 免疫指標：38例行相關免疫指標檢測（包括ANA、ANA譜、ds-DNA、ANCA、ACA），17例有一項或多項免疫指標異常。這些異常免疫指標包括ANA、SSA、SSB、Ro-52、ds-DNA、ANCA、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗著絲點B抗體等。4例經臨床診斷合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，5例合并干燥綜合征。

2.9 治療和預防用藥：本組病例急性期均予大劑量甲強龍或甲強龍沖擊（500 mg/d或1000 mg/d）后逐漸減至維持量，緩解期使用維持量強的松或硫唑嘌啉、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤等預防復發(fā)，其中使用強的松作為預防復發(fā)用藥的有89例（92.7%），使用細胞毒藥物作為預防復發(fā)用藥的有7例（7.3%）。

3 討 論

NMO好發(fā)于亞裔人群，本研究回顧96例病例以中青年女性常見。首發(fā)癥狀多樣，本組以單眼視神經炎首發(fā)常見。視神經和脊髓可同時受累或在短時間內相繼受累，也可在不同次病程中分別受累。多數(shù)為多相病程，半數(shù)以上在首發(fā)癥狀出現(xiàn)后1年內復發(fā)。

文獻報道，NMO腦脊液檢查可見腦脊液蛋白、細胞數(shù)升高，腦脊液白細胞數(shù)多數(shù)＞50.0×106/L，分類以中性粒細胞和嗜酸性粒細胞升高為主。與MS的腦脊液改變不同，NMO的鞘內IgG合成罕見，腦脊液IgG指數(shù)、腦脊液OB通常陽性率較低[1]。然而，本組病例中腦脊液細胞學檢查35例，白細胞數(shù)（2～28）×106/L，分類均以小淋巴細胞為主，僅2例伴有中性粒細胞分類計數(shù)比例增高，無1例表現(xiàn)為所報導的典型NMO腦脊液細胞學改變。腦脊液IgG指數(shù)增高比例為38.1%，而腦脊液OB陽性率高達68.0%。

VEP的解剖基礎為有髓感覺纖維的周圍和中樞通路，反映神經纖維脫髓鞘改變。VEP 的多數(shù)成分為皮層起源，含兩種來源，主要成分即視沖動起自視網膜的感受器，經外側膝狀體到達枕葉，輔助成分起自視網膜的神經沖動經延髓網狀結構和彌散性丘腦投射系統(tǒng)到達枕葉，屬長潛伏期VEP，VEP從電生理方面對視覺傳導通路損傷的性質和病變的部位進行客觀的評估。P100潛伏期延長是檢查視神經脫髓鞘病變最敏感的方法。VEP輕度異常表現(xiàn)為波峰潛伏期延長、波幅降低，嚴重者波形消失。這項檢查對于發(fā)現(xiàn)有視神經亞臨床病灶而僅表現(xiàn)為復發(fā)型脊髓炎的患者有輔助診斷作用。然而目前NMO診斷標準并對這種情況進行說明，因此本研究排除了視覺誘發(fā)電位檢查異常，而無明確視物模糊、視力下降等相關病史的這部分病例。

NMO-IgG是區(qū)別視神經脊髓炎和多發(fā)性硬化的生物學標志，它作為人水通道蛋白（AQP4）的特異性抗體，特異性地與中樞神經系統(tǒng)星形膠質細胞AQP4的結合引起AQP4的內化，并通過激活補體、增加血-腦脊液屏障（BBB）的通透性、募集炎性細胞等機制引起中樞神經系統(tǒng)炎癥脫髓鞘。NMO-IgG可以在臨床疾病活動前后數(shù)年內即存在。本組病例應用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）方法對視神經脊髓炎病例急性發(fā)病期NMO-IgG進行檢測的。本研究24例送檢病例中14例抗體陽性（陽性率58.33%），敏感性較低，可能與樣本量較小、部分患者采血時已開始糖皮質激素治療以及標本運送過程抗體保存條件差，標本穩(wěn)定性下降等有關。目前還有四種技術方法用于AQP4抗體的檢測，包括基于細胞的檢測（CBA）、放射免疫沉淀法、熒光免疫沉淀法（FIPA）和酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）[3,4]。各種方法的敏感性和特異性不一，而何種檢測方法為金標準仍有待探討。一般認為基于細胞的技術，如CBA可能為最佳。多項研究表明，NMO-IgG血清學陽性較陰性的患者有更長節(jié)段的脊髓病變范圍、更嚴重的病情和EDSS評分、更高的復發(fā)率[5-8]。

水通道蛋白抗體的發(fā)現(xiàn)戲劇性地改變了人們對視神經脊髓炎疾病譜的認識，AQP4抗體陽性不僅是成為血清學診斷標志物，而且預示著復發(fā)的高風險以及需要啟動免疫抑制治療。然而，即使用CBA這種最敏感的AQP4抗體檢測方法，仍然有10%～50%的病例血清AQP4抗體陰性。近來，一項對來自日本和巴西215例視神經脊髓炎疾病譜病例的髓少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體檢測研究，發(fā)現(xiàn)在AQP4抗體血清學陰性組76例中，有16例血清MOG抗體陽性（陽性率21.0%）。該研究及來自另一個牛津大學的研究均表明，應用CBA方法檢測，沒有1例患者血清AQP4抗體和MOG抗體同為陽性[9]。這對視神經脊髓炎疾病的定義、機制又提出了一個新的疑問和挑戰(zhàn)，血清MOG抗體陽性的NMO病例或許是區(qū)別于AQP4抗體陽性病例的另一個獨立的疾病體，只是它們有著相似的臨床表現(xiàn)。

NMO影像學最特殊的表現(xiàn)是大多數(shù)NMO患者脊髓病灶累及3個或3個以上椎體節(jié)段，病灶相互領近，而MS患者脊髓病灶一般不超過兩個椎體節(jié)段[5]。脊髓炎急性期表現(xiàn)為受累節(jié)段水腫、腫脹，釓增強明顯。隨著病程延長或脊髓炎反復復發(fā)可出現(xiàn)節(jié)段性脊髓萎縮變細。這與本組病例影像學表現(xiàn)一致。

視神經炎急性期，眼部MRI檢查可見球后視神經、視交叉腫脹和（或）釓增強明顯。本組患者中7例于顱腦MRI平掃或增強時發(fā)現(xiàn)以上視神經改變。

1999年NMO的診斷標準不包括NMO-IgG相關內容，且排除了合并顱內病灶的患者。隨著NMO-IgG發(fā)現(xiàn)及與之相關研究的深入，發(fā)現(xiàn)NMO患者可以出現(xiàn)顱內病灶，因此，2006年Wingerchuk等人提出了修正的NMO診斷標準，這項標準重新納入了部分存在顱內病變的患者。根據(jù)這項診斷標準，我們推測，只要滿足視神經炎和脊髓炎兩個必要條件，并且連續(xù)的脊髓病變長度超過3個椎體節(jié)段、NMO-IgG陽性，即便存在符合MS的Barkhof診斷標準的腦部病灶，也可以作出NMO的診斷。另外，顱腦磁共振檢測發(fā)現(xiàn)，本組病例有20例延髓受累。全國多發(fā)性硬化癥學會（NMSS）致力于MS鑒別診斷的工作團體，Miller等人于2008提出新的診斷標準[10]，已經把與頸髓病灶相連或不相連的延髓背部病灶作為次要標準的其中一點。

超過1/3的NMO患者可合并自身免疫性疾病或血清自身免疫抗體陽性[1,11-13]。NMO常見合并重癥肌無力（MG）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SSS）、甲狀腺自身免疫疾病等。NMO相關的血清自身免疫抗體包括抗核抗體（ANA）、抗心磷脂抗體（ACA）、甲狀腺自身抗體、抗SSA、抗SSB、ds-DNA、抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗腦衰蛋白反應調節(jié)蛋白-5抗體（CAMP-5）等。風濕性疾病如SLE等合并腦部或脊髓病變，過去常被看作是系統(tǒng)性結締組織病在神經系統(tǒng)并發(fā)癥，然而，最近有研究表明，在風濕性疾病合并NMO癥狀表現(xiàn)的患者中存在針對AQP4的自身免疫，而在無合并NMO表現(xiàn)的患者中不存在這項自身免疫反應[11]。是否合并自身免疫性疾病或其他血清自身免疫抗體對NMO癥狀表現(xiàn)無顯著影響。由此推測，前驅感染、自身免疫功能異常是NMO與其他自身免疫疾病共同的發(fā)病機制，然而NMO和其他自身免疫疾病相對獨立。

NMO的治療是根據(jù)體液免疫理論基礎進行展開的。6-甲基強的松龍的靜脈大劑量應用無疑是NMO急性期患者的一線治療。糖皮質激素通過多種機制減輕炎性反應，其中包括抑制B細胞的免疫活性。血漿置換（2～5次）亦為NMO發(fā)作期的一項有效治療措施，但通常僅在IVMP治療失敗的情況下應用[14]。復發(fā)的預防性治療是強調早期而持續(xù)的免疫抑制治療，主要是針對B細胞。預防復發(fā)藥物包括糖皮質激素、細胞毒藥物、抗CD20抗體利妥昔單抗（RTX）等。

4 結 論

視神經脊髓炎多表現(xiàn)為反復復發(fā)的視神經炎和長節(jié)段脊髓炎，診斷主要依靠病史、影像及血清AQP4抗體的檢測，而近來，在血清AQP4抗體陰性病例中血清MOG抗體的發(fā)現(xiàn)，對該病的定義、病理機制提出了新的疑問和挑戰(zhàn)，這或許預示著視神經脊髓炎疾病譜的同表現(xiàn)型中存在區(qū)別于血清AQP4陽性組的獨立的疾病體。

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