李玉賢 張?jiān)品?張俊利 朱浩然 劉博文 馬亞娟 杜彥飛 王東輝

（河南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，河南 鄭州 450046）

阿司匹林制備方法的比較研究

李玉賢 張?jiān)品?張俊利 朱浩然 劉博文 馬亞娟 杜彥飛 王東輝

（河南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，河南 鄭州 450046）

目的 探討不同催化劑下制備阿司匹林中水楊酸的含量，重結(jié)晶的優(yōu)化條件以及重結(jié)晶后水楊酸的含量測(cè)定。方法 使用不同的催化劑制備阿司匹林的粗品，經(jīng)過產(chǎn)率和水楊酸含量的綜合分析，選出一種較好的催化劑，最終確定一種優(yōu)于實(shí)驗(yàn)教材的工藝。結(jié)果 無論選哪種催化劑，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶劑制得的重結(jié)晶產(chǎn)品都比使用乙醇∶水=1∶3制得的重結(jié)晶產(chǎn)品的產(chǎn)率高，雜質(zhì)的含量少。結(jié)論阿司匹林的制備、重結(jié)晶的最佳工藝是：使用亞硫酸氫鈉做催化劑，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶劑制得重結(jié)晶產(chǎn)品。

阿司匹林；催化劑；重結(jié)晶；分光光度法；純度分析

水楊酸具有解熱鎮(zhèn)痛和消炎作用，用于治療風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎等。由于水楊酸的刺激性較強(qiáng)，故將其進(jìn)行化學(xué)修飾制備成乙酰水楊酸（阿司匹林）使用。阿司匹林是一種非常普遍的治療感冒的藥物，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，還可以軟化血管。近年來的研究表明，阿司匹林在防治心血管疾病方面也有較好療效，而且服用阿司匹林還使膽道再次結(jié)石的可能性減少近一半，白內(nèi)障的患病率也減少了七成[1]，阿司匹林也可以促進(jìn)尿酸排泄[2]，此外對(duì)一些癌癥，如乳腺癌，肺癌，皮膚癌等也有較好療效[3]。最近美國(guó)的科學(xué)小組還證實(shí)阿司匹林有抑制艾滋病病毒繁殖的作用。阿司匹林的經(jīng)典制備方法是用乙酸酐在濃硫酸催化下與水楊酸酰化制得[4]，此制備方法工藝成熟但不良反應(yīng)多且設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，危害性大，污染環(huán)境嚴(yán)重。阿司匹林作為一種常用的有效藥，并且作為其他藥的前身，阿司匹林的需求也是與日俱增，因而尋找催化活性高、安全、廉價(jià)、環(huán)保型的催化劑來代替濃硫酸催化合成阿司匹林，已成為人們研究的新課題。

1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器：100 mL錐形瓶、試管、紫外分光光度計(jì)、薄層硅膠板等。

1.2 實(shí)驗(yàn)試劑：濃H2SO4、NaHSO3、CH3COONa、CaO、醋酐、石油醚、乙酸乙酯、冰乙酸、乙醇、乙醚等。

2 阿司匹林粗品的制備

2.1 濃H2SO4做催化劑：將1.5 g干燥的水楊酸和3.7 mL醋酐依次加入100 mL錐形瓶中，加入3～5滴濃H2SO4，充分振搖后，將混合物在80 ℃水浴中進(jìn)行加熱，并不斷振搖，直至固體溶解，再在水浴中放置10 min使反應(yīng)完全。取出錐形瓶自然冷卻，開始析出結(jié)晶。當(dāng)反應(yīng)成糊狀時(shí)，在不斷攪拌下加入50 mL冷水分解過量乙酸酐，使結(jié)晶進(jìn)一步析出。抽濾，將乙酰水楊酸從反應(yīng)物中分離出來，自然晾干，稱重。

2.2 NaHSO4做催化劑：將1.5 g干燥的水楊酸和2.3 mL醋酐依次加入100 mL錐形瓶中，加入0.17 g的NaHSO4，充分振搖后，將混合物在73 ℃水浴中進(jìn)行加熱，并不斷振搖，直至固體溶解，再在水浴中放置19 min使反應(yīng)完全。取出錐形瓶自然冷卻，開始析出結(jié)晶。當(dāng)反應(yīng)成糊狀時(shí)，在不斷攪拌下加入50 mL冷水分解過量乙酸酐，使結(jié)晶進(jìn)一步析出。抽濾，將乙酰水楊酸從反應(yīng)物中分離出來，自然晾干，稱重。

2.3 CH3COONa做催化劑：將1.5 g干燥的水楊酸和1.7 mL醋酐依次加入100 mL錐形瓶中，加入0.3 g的CH3COONa，充分振搖后，將混合物在57 ℃水浴中進(jìn)行加熱，并不斷振搖，直至固體溶解，再在水浴中放置22 min使反應(yīng)完全。取出錐形瓶自然冷卻，開始析出結(jié)晶。當(dāng)反應(yīng)成糊狀時(shí)，在不斷攪拌下加入50 mL冷水分解過量乙酸酐，使結(jié)晶進(jìn)一步析出。抽濾，將乙酰水楊酸從反應(yīng)物中分離出來，自然晾干，稱重。

2.4 用CaO做催化劑：將1.5 g干燥的水楊酸和1.7 mL醋酐依次加入100 mL錐形瓶中，加入0.0333 g的CaO，充分振搖后，將混合物在65 ℃水浴中進(jìn)行加熱，并不斷振搖，直至固體溶解，再在水浴中放置15 min使反應(yīng)完全。取出錐形瓶自然冷卻，開始析出結(jié)晶。當(dāng)反應(yīng)成糊狀時(shí)，在不斷攪拌下加入50 mL冷水分解過量乙酸酐，使結(jié)晶進(jìn)一步析出。抽濾，將乙酰水楊酸從反應(yīng)物中分離出來，自然晾干，稱重。

2.5 四種催化劑的產(chǎn)率比較：分別對(duì)實(shí)驗(yàn)得到的粗品進(jìn)行稱重，計(jì)算產(chǎn)率，其結(jié)果見表1。由表1可知：CaO的產(chǎn)率＞NaHSO3的產(chǎn)率＞CH3COONa的產(chǎn)率＞濃H2SO4的產(chǎn)率。

表1 四種方法的產(chǎn)率比較

3 阿司匹林粗品中水楊酸含量的測(cè)定

3.1 水楊酸標(biāo)準(zhǔn)曲線：分別量取2.5、5、7.5、10、12.5、15 mL 0.5%水楊酸標(biāo)準(zhǔn)溶液，置于50 mL容量中，加0.01 mol/mL HCl定容至50 mL，再加3滴1%FeCl3 0.01 mol/L HCl溶液，以50 mL 0.01 mol/HCl 3滴1%FeCl3的混合溶液為空白，在526 nm波長(zhǎng)處測(cè)其吸光度。

3.2 顯色穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：準(zhǔn)確吸取15 mL 0.5%水楊酸標(biāo)準(zhǔn)溶液，置于50 mL

容量瓶中，加0.01 mol/mL HCl定容至50 mL，再加3滴1%FeCl30.01mol/L HCl溶液，以50 mL 0.01mol/L HCl與3滴1%FeCl3的混合溶液為空白，在526 nm波長(zhǎng)處測(cè)其吸光度每隔10 min之后測(cè)定吸光度。由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得：RSD值為0.036%，表明供試溶液在顯色后50 min之內(nèi)穩(wěn)定。

3.3 不同催化劑制取阿司匹林粗品中水楊酸的含量：分別取上述三種方法生產(chǎn)的阿司匹林粗品各0.1 g，分別配制成0.5%的樣品溶液并標(biāo)號(hào)：1號(hào)（濃H2SO4做催化劑生產(chǎn)的粗品）、2號(hào)（NaHSO3做催化劑生產(chǎn)的粗品）、3號(hào)（CH3COONa做催化劑生產(chǎn)的粗品）、4號(hào)（CaO做催化劑生產(chǎn)的粗品），分別取1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)、4號(hào)0.5%阿司匹林溶液25 mL置于50 mL容量瓶中，加0.01 mol/L HCl定容至50 mL，再加3滴1%FeCl3溶液，以50 mL0.01 mol/L HCl與3滴1%FeCl3的混合溶液為空白，在526 nm波長(zhǎng)處測(cè)其吸光度。由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知：阿司匹林雜質(zhì)（水楊酸）的含量比較：CaO＞濃H2SO4＞CH3COONa＞NaHSO3。

4 重結(jié)晶

4.1 用乙醇∶水=1∶3混合溶劑重結(jié)晶：用分析天平取阿司匹林粗品2 g放入小燒杯中，加95%乙醇5 mL，在50 ℃的水浴加熱至全溶，再加入50 ℃的熱水15 mL，溶液變渾濁，繼續(xù)加熱至溶液澄清，冷卻使結(jié)晶析出，抽濾，自然晾干，稱重，計(jì)算重結(jié)晶產(chǎn)率。

4.2 用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15混合溶劑重結(jié)晶[5]：用分析天平稱取阿司匹林粗品2 g放入小燒杯中，用移液管加入4 mL 95%的乙醇和1 mL乙醚，在35 ℃的水浴中加熱至全溶，再加入35 ℃的熱水15 mL，溶液立即變渾濁，取出燒杯，自然冷卻，使結(jié)晶析出，抽濾，自然晾干，稱重，計(jì)算重結(jié)晶產(chǎn)率。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄見表2。

表2 兩種重結(jié)晶方法的產(chǎn)率對(duì)比

4.3 紫外分光光度計(jì)進(jìn)行純度分析：分別取上述兩種重結(jié)晶方法得到的阿司匹林各0.1 g，分別配制成0.5%的樣品溶液并標(biāo)號(hào)：1、2號(hào)（濃硫酸做催化劑），3、4號(hào)（NaHSO3做催化劑），5、6號(hào)（CH3COONa做催化劑），7、8號(hào)（CaO做催化劑）。分別取1-8號(hào)0.5%阿司匹林溶液25 mL置于50 mL容量瓶中，加0.01 mol/L HCl定容至50 mL，再加1 mL 1%FeCl3溶液，以50 mL 0.01mol/L HCl與3滴1% FeCl3的混合溶液為空白，在526 nm波長(zhǎng)處測(cè)其吸光度。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表3。

表3 兩種重結(jié)晶方法的水楊酸含量對(duì)比

由此可知：無論選哪種催化劑，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶劑制得的重結(jié)晶產(chǎn)品都比使用乙醇∶水=1∶3制得的重結(jié)晶產(chǎn)品的產(chǎn)率高，雜質(zhì)的含量少。

綜上所述，使用亞硫酸氫鈉做催化劑，無論是在粗品的制得還是重結(jié)晶雜質(zhì)含量的測(cè)定等方面都優(yōu)于其他三種催化劑。因此，我們認(rèn)為阿司匹林的制備、重結(jié)晶的最佳工藝是：使用亞硫酸氫鈉做催化劑，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶劑重結(jié)晶。

[1] 丁健樺,郝麗.阿司匹林的合成條件研究[J].東華理工學(xué)院學(xué)報(bào),2005,28(1):76-78.

[2] 劉杰.阿司匹林藥理作用的研究新進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2009,7(1):86.

[3] 易曉玲,冉蕓.阿司匹林臨床應(yīng)用范圍和趨勢(shì)擴(kuò)展概括[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志.2007,24(2):237-238.

[4] 彭松,林輝.有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2007:116.

[5] 雷春華,李其華.乙醚在阿司匹林重結(jié)晶中的作用[J].化學(xué)工程師,2010,173(2):16-18.

R971.1

：B

：1671-8194（2014）31-0067-02

河南中醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新學(xué)習(xí)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào): YXCX[2012] 5；CXXM[2012]04）