楊稀，楊勇軍，劉仕鴻，李鐘艷，劉暢

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肛腸科，四川 南充 637000)

慢傳輸型便秘(slow transit constipation，STC)是指結(jié)腸的傳輸功能障礙，腸內(nèi)容物傳輸緩慢引起的便秘，主要癥狀為排便次數(shù)減少、糞便干結(jié)、排便費力，為功能性便秘的一種，其特點為結(jié)腸傳輸時間延長，進食后結(jié)腸高振幅推進性收縮活動減少[1]。在一項全球范圍的調(diào)查評估中顯示：12.3%的成年人患有便秘，其中女性發(fā)病率為男性的2.43倍，老年人是年輕人的1.5倍[2]。國內(nèi)，對上海閩行區(qū)大于18歲居民的調(diào)查中顯示便秘患病率為6.6%[3]。便秘患病率高，嚴重影響便秘患者的生活質(zhì)量。

目前對慢性便秘的研究較多，但是缺乏統(tǒng)一的分型，本文以2013年在武漢由中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胃腸動力組聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會結(jié)直腸肛門外科學(xué)組發(fā)布的《中國慢性便秘診治指南》為標準。胃腸道蠕動減慢是慢傳輸型便秘發(fā)生的一個重要因素，胃腸道的運動受到人體神經(jīng)系統(tǒng)、體液系統(tǒng)等多種因素的調(diào)節(jié)，包括多種神經(jīng)介質(zhì)，如多巴胺(dopamine DA)、乙酰膽堿(acetylcholine ACH)、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)、胃動素等，作用于其中之一即可增強胃腸的蠕動，從而緩解便秘癥狀。促胃腸動力藥通過不同環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌的運動，抑制胃腸逆蠕動，恢復(fù)胃腸正常蠕動，改善胃腸道癥狀。近年來，促胃腸動力藥在治療慢傳輸型便秘中應(yīng)用逐漸增加。本文就近年來促胃腸動力藥治療慢傳輸型便秘綜述如下。

1 DA受體拮抗劑

1.1 甲氧氯普胺(胃復(fù)安)

甲氧氯普胺作為第一代促胃腸動力藥，其作用于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)，阻斷多巴胺受體，發(fā)揮中樞止吐作用；也可阻斷胃腸多巴胺受體，促進胃蠕動，加速胃排空，改善胃動力。

1.2 多潘立酮(嗎叮啉)

多潘立酮為第二代促胃腸動力藥，選擇性阻斷外周多巴胺受體而起到止吐作用。加強胃蠕動，促進胃排空，協(xié)調(diào)胃腸運動，防止食物反流。

以上兩種藥物均主要促進胃的蠕動，促腸道蠕動作用不明顯，臨床主要作為止吐藥應(yīng)用，對其治療便秘的研究較少。

2 5-HT受體激動劑

2.1 西沙比利(普瑞博斯)

西沙比利作為第三代促胃腸動力藥，為苯酰胺類衍生物，是應(yīng)用最早的一種5-HT受體激動劑，它既可激動5-HT4受體，又能拮抗5-HT3受體，可通過刺激胃腸道肌間神經(jīng)叢，釋放ACH，增加胃排空，促進腸蠕動，縮短排便間隔時間，從而改善便秘癥狀。Bak等[4]研究認為西沙比利在至少一半的慢性特發(fā)性便秘患者的治療中有效。Nurko等[5]對40名兒童進行了為期12周的雙盲實驗，結(jié)果顯示西沙比利治療組與安慰劑治療組比較，對小兒便秘癥狀有明顯改善。Altabas等[6]的研究顯示，西沙比利與安慰劑治療組比較，西沙比利可減少瀉藥的藥量，使大便硬度趨于正常，但在增加大便頻率，減輕患者焦慮，減少排便不盡感等方面沒有明顯差異。但在一項系統(tǒng)回顧研究中，比較了便秘或腸易激綜合征的8個指標，結(jié)果顯示沒有證據(jù)表明西沙比利治療便秘有效[7]。陳中和等[8]使用補中益氣丸加小劑量西沙比利治療老年功能性便秘第四周有效率達83.3%明顯高于單純中劑量使用西沙比利治療的69.1%?？梢娢魃潮壤?lián)合中藥治療便秘值得進一步研究。由于西沙比利的不良反應(yīng)(可致QT間期延長，引起嚴重的心律失常，可致人死亡)，自2000年7月12日起在美國下市，同年9月1日，我國各零售藥店停止銷售，但可在醫(yī)院醫(yī)生處方下由醫(yī)院藥房發(fā)售。

2.2 莫沙比利

莫沙比利為第四代促胃腸動力藥，為高選擇性5-HT4受體激動劑，通過激活胃腸壁的膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，促進胃腸平滑肌運動。與西沙比利相比，莫沙比利并不阻滯K+通道或多巴胺D2受體，因此沒有這些受體阻滯引起的椎體外系綜合征或扭轉(zhuǎn)性室性心動過速等副作用。莫沙比利作為促胃動力藥已得到廣泛認可，但其促腸道運動功能仍在進一步研究中。有研究表明，莫沙比利通過激活豚鼠腸道5-HT4受體，提高結(jié)腸運動[9]，可顯著縮短豚鼠結(jié)腸傳輸時間[10]。Kim等[11]研究比較莫沙比利對近端和遠端結(jié)腸5-HT4密度變化的影響，發(fā)現(xiàn)莫沙比利可促進結(jié)腸運動，且這種促結(jié)腸運動的效果在近端結(jié)腸比遠端結(jié)腸更明顯。并認為，莫沙比利可作為一種有效的治療便秘的藥物，從而替代西沙比利或替加色羅。Kanazawa等[12]的研究顯示莫沙比利對便秘型腸易激綜合征患者腸道的疼痛感覺無明顯緩解，但可促進結(jié)腸運動且無明顯副作用。

2.3 替加色羅(澤馬可)

替加色羅是一種5-HT的氨基胍吲哚類衍生物，部分選擇性激動胃腸道5-HT4受體，刺激腸道蠕動和分泌，并抑制內(nèi)臟的敏感性。Kamm等[13]的相關(guān)研究中，對不同國籍的1 264名慢性便秘患者進行實驗，證明替加色羅可有效緩解便秘癥狀，且耐受性良好。替加色羅還可顯著改善便秘型腸易激綜合征患者腹部不適或疼痛，明顯減輕腹脹，使排便習(xí)慣及糞便的一致性向有利的趨勢改變[14]。On Chan等[15]在替加色羅治療西方人群便秘有效的基礎(chǔ)上，進一步研究其對中國人便秘療效的研究中發(fā)現(xiàn)，替加色羅不僅可有效緩解中國人的慢性便秘，其效果甚至可能優(yōu)于治療西方人便秘。但是隨著在2007年由諾華制藥公司向美國FDA提交的替加色羅治療多種胃腸道疾病的臨床實驗報告中指出，在接受替加色羅治療的患者中有0.1%的患者出現(xiàn)嚴重、危及生命的心血管不良反應(yīng)，而對照組的發(fā)生率僅0.01%[16]。美國、加拿大等國暫停了替加色羅的市場銷售，我國也于2007年6月8日起，停止替加色羅的生產(chǎn)、銷售和使用。近年來，有研究指出替加色羅對孤立的人類心房肌細胞不表現(xiàn)出致心律失常性[17]。但是該研究針對孤立的心房肌細胞，是否與正常人心臟反應(yīng)一致，還需進一步研究。

2.4 普蘆卡必利

普蘆卡必利為一種新型的二氫苯并呋喃甲酰胺類衍生物，具有高選擇性和特異性的5-HT4受體激動劑[18]，其與5-HT4受體結(jié)合后可激活腸道中間神經(jīng)元，促進腸蠕動，推動腸腔內(nèi)容物向肛門的運動，加速排便。普蘆卡必利可縮短糞便在結(jié)腸的通過時間，也能增加每周排便頻率[19]，并能減輕便秘患者腹痛，腹脹，腹部不適，腹肌緊張和排便痛苦等癥狀[20]。在一項為期8周的研究中顯示普蘆卡必利對兒童慢性功能性便秘有良好的療效和耐受性[18]。大量的研究中表明，普蘆卡必利對慢性便秘有良好療效，且副作用較其他5-HT4受體激動劑少，沒有心血管副作用[21]，其中最常見的副作用為頭疼，但是反應(yīng)較小，可自行緩解[19]。世界腸胃病學(xué)組織全球指南，常用的便秘藥物推薦中普蘆卡必利的推薦水平為Ⅰ級，證據(jù)等級為A級。

3 雙重作用拮抗劑

伊托必利(瑞復(fù)啉) 伊托必利具有獨特的雙重作用機制：一方面，它具有多巴胺D2受體阻滯作用，多巴胺D2受體為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過阻斷受體結(jié)合，從而增強胃腸道的收縮力度；另一方面，它有抑制乙酰膽堿酯酶活性的作用，刺激乙酰膽堿的釋放并抑制乙酰膽堿降解，興奮胃腸道平滑肌，使其收縮幅度、張力、蠕動增加，并可促進胃、腸分泌，從而發(fā)揮促胃腸動力作用。有研究指出，伊托必利的刺激可作用于整個胃腸道，且其對結(jié)腸收縮和轉(zhuǎn)運的促進作用優(yōu)于西沙比利和莫沙比利[22]。鄧現(xiàn)培等[23]應(yīng)用伊托必利對慢性便秘患者進行分型治療，結(jié)果顯示伊托必利對慢傳輸型便秘療效較好，對出口梗阻型便秘患者無效，對混合型便秘患者排便頻率有改善，其余癥狀無變化。

4 胃動素受體激動劑

胃動素(motilin，MTL)通過作用于腸道神經(jīng)系統(tǒng)中的胃動素神經(jīng)元，對消化道移行性收縮起重要作用。紅霉素不僅是抗生素，也是一種胃動素受體激動劑。紅霉素通過胃動素受體作用于膽堿能神經(jīng)元和人體胃腸道系統(tǒng)的平滑肌細胞[24]，可有效的促進胃與十二指腸的運動[25]。Venkatasubramani等[26]的研究顯示使用紅霉素1 mg/kg治療兒童慢性頑固性便秘效果無明顯效果，但在兒童使用20 mg·kg-1·d-1，每6 h使用一次，為期4周的研究中，顯示紅霉素治療兒童便秘有效[27]。且在成人使用更高劑量(1 g/kg)的研究中顯示，紅霉素可有效改善結(jié)腸運動的時間，對慢性便秘有一定的治療價值[28]。但是紅霉素為抗菌藥物，且近年來因耐藥菌的產(chǎn)生，臨床應(yīng)用很少，如需利用其促胃腸道作用，應(yīng)該在其他藥物治療無效的情況下酌情使用。

5 中藥

近年來隨著對中藥研究的逐漸深入，一部分中藥及中藥復(fù)方被證明有“促胃腸運動”的功效。

5.1 單味中藥

5.1.1 大黃 大黃是中藥中治療便秘最具代表性的一味藥物。朱金照等[29]研究發(fā)現(xiàn)灌服大黃水提液的大鼠，小腸傳輸顯著增強，并通過對胃動素(MTL)、P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)進行放射免疫分析測定，考慮其機制可能與促進腸道MTL及SP的釋放和抑制VIP的釋放有關(guān)。大黃素為大黃致瀉作用的有效成分之一，周成華等[30]研究大黃素對便秘小鼠小腸運動的影響，證明大黃素可促進小腸蠕動，并發(fā)現(xiàn)這一作用與其抑制Na+，K+-ATP酶的活性有關(guān)。

5.1.2 番瀉葉 惠瑯等[31]通過試驗觀察發(fā)現(xiàn)番瀉葉初水提物、正丁醇部位、終水提物均有明顯的促腸推進作用，其中正丁醇部位促動藥效最好，腸推進率達93.64%。

5.1.3 枳實 王賀玲等[32]觀察10味常用理氣中藥對健康小鼠小腸推進率的變化研究中發(fā)現(xiàn)枳實可增強小鼠小腸推進率。賀梅娟等[33]研究發(fā)現(xiàn)枳實揮發(fā)油可增強慢傳輸型便秘(STC)大鼠結(jié)腸推進率，并可使結(jié)腸慢波振幅增強、頻率加快，振幅及頻率變異系數(shù)均減小，枳實揮發(fā)油通過增強STC大鼠結(jié)腸推進功能，從而改善大鼠便秘癥狀。陶春虹[34]研究發(fā)現(xiàn)枳實可明顯提高大鼠腸神經(jīng)遞質(zhì)SP、VIP含量，促進腸運動，從而起到治療便秘的作用。該研究中便秘癥狀改善后的大鼠VIP含量增高，與朱金照[29]研究中VIP含量降低不一致。在劉詩等[35]的研究中發(fā)現(xiàn)便秘患者直腸活檢組織中SP含量較正常健康人減少，而對比VIP的含量則沒有具有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，說明SP與便秘有關(guān)，而VIP則可能在便秘的病理生理中不起主要作用。陶春虹與朱金照研究中VIP含量變化不一致的結(jié)果有可能是因為VIP在便秘的病理生理中不起主要作用引起，亦有可能是不同藥物作用機制不同引起。

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療后反酸噯氣、胃脘脹滿、雙脅疼痛、胸悶、食欲不振及大便不暢等中醫(yī)證候積分比較。中年治療組與對照組比較，χ2=6.624，P=0.010(P＜0.05)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；老年治療組與對照組比較，χ2=6.624，P=0.010(P＜0.05)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；中老年治療組比較，χ2=5.875，P=0.017(P＜0.05)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義； 中老年對照組比較，χ2=2.43，P=0.119(P＞0.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。

5.1.4 小茴香 滕光壽等[36]研究表明，小茴香精油對胃腸動力有促進作用，其機制可能為通過對抗阿托品對M膽堿受體的拮抗作用，增加胃腸道興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Ach分泌，促進胃腸運動。

5.1.5 木香 吳承艷等[37]實驗證實木香可顯著增強小鼠胃腸推進運動，使離體大鼠回腸收縮幅度明顯增強，炭末推進率與對照組比較有顯著差異。

5.1.6 大腹皮 衣蘭娟等[38]的研究中記錄觀察了生白術(shù)、小茴香、蒲公英、萊菔子、大腹皮、莪術(shù)對離體結(jié)腸肌條收縮活性的效應(yīng)，通過對比振幅峰值、收縮時間和曲線下面積，認為這6味中藥對肌條均有不同程度的興奮效應(yīng)，且以大腹皮的效果最佳。朱金照等[39]研究發(fā)現(xiàn)大腹皮可明顯增強大鼠胃腸動力。

5.1.7 白術(shù) 孟萍等[40]實驗發(fā)現(xiàn)大劑量生白術(shù)(以60 g劑量最好)能改善結(jié)腸大鼠結(jié)腸組織 Cajal間質(zhì)細胞(ICC)數(shù)量，且能通過改變STC大鼠結(jié)腸黏膜一氧化氮合酶(NOS)的表達而降低一氧化氮(NO)的合成[41]，而加快結(jié)腸運動，使腸蠕動增強，起到治療STC的作用。

5.1.8 黃芪 王光明等[42]報道黃芪能增強大鼠的胃腸推進功能。

5.1.9 厚樸 彭博等[43]研究表明厚樸可使胃腸動力障礙小鼠胃內(nèi)殘留率減少，小腸推進率增強，從而緩解小鼠胃腸動力障礙，且其作用與藥物劑量呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。

5.1.11 萊菔子 石艷婷等[45]觀察不同濃度萊菔子含藥血清對離體大鼠結(jié)腸平滑肌肌條收縮活動的影響，證實萊菔子含藥血清具有明顯的促結(jié)腸動力作用，以100%濃度血清效果最佳。

此外，還有相關(guān)報道藿香、巴豆、丹參、香附、柴胡等均有一定的促腸道動力作用。

5.2 中藥復(fù)方

5.2.1 枳術(shù)煎劑 陳瑋[46]采用炭末推進測定法，通過計算墨汁推進率，發(fā)現(xiàn)大劑量枳術(shù)煎劑能促進便秘小鼠胃腸平滑肌蠕動。

5.2.2 大承氣湯 李穎等[47]采用放射免疫方法研究大承氣湯對胃動素和血管活性肽含量的影響，大承氣湯的促胃腸運動機制為增加胃腸組織中胃動素的含量，降低模型組大鼠腸中VIP含量。趙耀東等[48]研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯對正常和便秘小鼠均有較強的促進排便和增加腸蠕動作用。

5.2.3 四逆散 羅丹[49]采用四逆散灌胃小鼠研究發(fā)現(xiàn)其有較好的促胃排空及小腸推進作用，并進一步實驗證明其安全、毒副作用小。

5.2.4 保和丸 劉欣等[50]研究發(fā)現(xiàn)保和丸可促進小鼠的胃腸運動。

5.2.5 枳實消痞丸 曾嶸等[51]通過研究枳實消痞丸對小鼠在體胃腸運動的影響及對兔離體腸運動的影響，發(fā)現(xiàn)低劑量的枳實消痞丸對胃腸道運動有促進作用。

6 問題與展望

促胃腸動力藥種類繁多，各類藥物有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制，各種藥物針對胃、腸或全腸道起作用。近年來，使用促胃腸動力藥治療胃腸道疾病的研究越來越多，其中，使用促胃腸動力藥治療便秘的相關(guān)研究也在逐年增多。但是，各類藥物各有優(yōu)缺點，甲氧氯普胺和多潘立酮主要作用于胃，臨床主要用于治療反胃、嘔吐，而對便秘的效果欠佳；西沙比利與替加色羅均可促全結(jié)腸運動，治療便秘效果良好，但因有嚴重的心臟副作用，臨床使用受到限制；莫沙比利沒有嚴重的心臟副作用，但是其主要作用于近端結(jié)腸，對遠端結(jié)腸的促動效果較差；普蘆卡必利是近年來主要用于便秘的藥物，在相關(guān)研究中其促腸道運動作用良好，無明顯副作用，但是普蘆卡必利臨床使用時間較短，且價格昂貴，研究中使用周期較長，患者經(jīng)濟負擔(dān)較重，在西方國家使用較多，但是在國內(nèi)，尤其中小城市，欲廣泛使用難度較大；伊托必利對上消化道作用較強，用于治療功能性消化不良、緩解惡心、嘔吐、上腹飽脹等上消化道癥狀有較強作用，雖有研究用其治療慢性功能性便秘，但具體療效，仍需進一步研究；胃動素受體激動劑是一類促進胃腸道運動的藥物，紅霉素為其中的代表藥物之一，但是目前相關(guān)的研究較少，臨床應(yīng)用也少。因此，研究一種安全、有效、價廉的促胃腸動力藥物治療慢性功能性便秘有很重要的臨床價值。中藥對慢性功能性便秘的治療效果良好，而且可根據(jù)不同患者的體質(zhì)差異，針對性治療。如何充分利用中藥安全、有效、價廉的優(yōu)勢，研究出中藥類的促胃腸動力藥物，提高慢性功能性便秘的臨床治療效果，造福廣大的便秘患者，亟待進一步的相關(guān)研究。

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