王 闖，齊潔敏

(承德醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，河北承德 067000)

肺癌相關(guān)細(xì)胞與因子研究進(jìn)展

王 闖，齊潔敏△

(承德醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，河北承德 067000)

整合素α5β1;P-選擇素;宮頸癌

宮頸癌是現(xiàn)今一種嚴(yán)重危害婦女健康的惡性腫瘤，全球大約每年有近50萬例宮頸癌的新發(fā)病例，已成為發(fā)展中國家婦女的主要疾病之一[1]，死亡率在女性癌癥中僅次于乳腺癌，位居于第二位,死亡的主要原因?yàn)榻?、轉(zhuǎn)移。其浸潤與轉(zhuǎn)移成為目前的研究熱點(diǎn)與重點(diǎn)。細(xì)胞黏附分子在腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用，是重要環(huán)節(jié)之一。整合素α5β1及P-選擇素，在組織中分布廣泛，其異常表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系。前者，作為黏附因子，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移;后者，則能介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與血小板及血管內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血道轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。

1 整合素α5β1與宮頸癌

整合素(integrin)是細(xì)胞表面受體家族中的重要一種，由α和β兩個(gè)亞基組成的跨膜異二聚體。α和β亞基均由長的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和短的胞內(nèi)區(qū)組成(只有β4亞基有較長的胞內(nèi)區(qū))。研究發(fā)現(xiàn)，該家族除了能介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的黏附外，還介導(dǎo)信息從細(xì)胞外基質(zhì)向胞內(nèi)傳遞，其異常信息的傳遞將促進(jìn)腫瘤細(xì)胞失控性生長、腫瘤細(xì)胞的分化及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.1 整合素α5β1的結(jié)構(gòu) 整合素迄今為止已發(fā)現(xiàn)18種α亞單位及9種β亞單位，它們按照不同的組合構(gòu)成了20余種整合素。α亞單位有助于整合素受體與陽離子依賴性配體的結(jié)合，而β亞單位參與細(xì)胞骨架蛋白相互作用和胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞外基質(zhì)-整合素-細(xì)胞骨架跨膜復(fù)合體，可以誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重排及雙向傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)，從而廣泛地影響細(xì)胞存活、生長、侵襲與轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為[2]。

1.2 整合素α5β1的功能 整合素α5β1可與細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分纖維結(jié)合蛋白(fibronectin, FN)結(jié)構(gòu)中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列結(jié)合，將胞內(nèi)的細(xì)胞骨架成分定位于局部的黏著位點(diǎn)，并引起一系列的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響了細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等生物學(xué)功能，從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[3]。

1.3 整合素α5β1與腫瘤

1.3.1 整合素α5β1與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移:整合素通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo-proteinase, MMP)的分泌和活化，促進(jìn)了腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移[4]。許多惡性腫瘤組織中均有整合素α5β1的異常表達(dá)。Arboleda等[5]發(fā)現(xiàn)，整合素α5β1蛋白表達(dá)的上調(diào)可增加癌細(xì)胞的侵襲性。遲福生等[6]研究發(fā)現(xiàn)，賁門癌組織中整合素α5β1的表達(dá)顯著高于正常胃黏膜組織，組織分化程度低，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，組織分化程度高則不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。整合素α5β1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)呈多樣性和復(fù)雜性，其蛋白表達(dá)水平或極性分布，隨著腫瘤的發(fā)生與發(fā)展而變化，這與腫瘤細(xì)胞起源、惡性程度和α5β1作用的多樣性相關(guān)。

1.3.2 整合素α5β1與腫瘤血管生成:腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移過程中最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)就是血管生成。在腫瘤血管發(fā)生時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞整合素α5β1表達(dá)上調(diào)，并且整合素α5β1在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)增強(qiáng)。

2 P-選擇素與宮頸癌

選擇素(selectin)是細(xì)胞黏附分子中的一個(gè)家族，包括L-選擇素、P-選擇素和E-選擇素。研究表明[7]，P-選擇素主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，這已在多種腫瘤中得到證實(shí)，包括食管癌、肺癌、肝細(xì)胞癌等。

2.1 P-選擇素的結(jié)構(gòu) P-選擇素是一種分子質(zhì)量為140KD的膜糖蛋白，定位于血小板的α-顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞棒管狀小體內(nèi)，由789個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。N端由730個(gè)氨基酸組成胞外區(qū)，C末端由24個(gè)氨基酸構(gòu)成跨膜區(qū)，35個(gè)氨基酸構(gòu)成胞漿短尾。胞外區(qū)有三種結(jié)構(gòu)型構(gòu)成:(1)N端的鈣離子依賴的C型外源凝集素結(jié)構(gòu)域，可結(jié)合碳水化合物基因，即為P-選擇素的配體結(jié)合部位;(2)表皮生長因子(EGF)樣結(jié)構(gòu)域;(3)近膜端的多個(gè)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白重復(fù)序列。

2.2 P-選擇素的功能 P-選擇素的主要功能是在炎癥發(fā)生、免疫應(yīng)答和組織修復(fù)的過程中介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞，以及介導(dǎo)白細(xì)胞之間、白細(xì)胞與血小板之間的黏附P-選擇素在肝、肺、結(jié)腸、胃及腎上腺的血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，主要分布于中等以上的血管，毛細(xì)血管一般不表達(dá)。P-選擇素可溶性形式存在于血漿中，循環(huán)中的可溶性P-選擇素可能主要來源血管內(nèi)皮細(xì)胞。

2.2.1 P-選擇素的介導(dǎo)或參與作用:P-選擇素配體主要是唾液酸化的Lewisx抗原(sLex)及高親和力的選擇素糖蛋白配體(CD162)，它們主要存在于白細(xì)胞表面，兩者的結(jié)合是鈣離子依賴性的，P-選擇素主要介導(dǎo)白細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面的滾動(dòng)、白細(xì)胞與血小板的黏附,參與炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成的病理、生理過程。當(dāng)血小板或內(nèi)皮細(xì)胞受凝血酶、組胺、腫瘤壞死因子(TNF)或氧自由基等介導(dǎo)而活化時(shí)，α-顆粒和weibel-palade小體膜與胞膜迅速融合導(dǎo)致P-選擇素在細(xì)胞表面瞬時(shí)表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)活化內(nèi)皮細(xì)胞、血小板與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞亞群的相互作用。

2.2.2 P-選擇素的標(biāo)志作用:P-選擇素在正常情況下為低水平表達(dá)或不表達(dá)。當(dāng)受到炎癥、損傷等刺激后，表達(dá)顯著增加，原先不表達(dá)的臟器在病理情況下也出現(xiàn)了表達(dá)，故P-選擇素的表達(dá)可能成為了某些臟器病變的標(biāo)志。

2.3 P-選擇素與腫瘤

2.3.1 P-選擇素的表達(dá):P-選擇素在腫瘤組織中的表達(dá)，反映了腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特征，它在多種惡性腫瘤組織中都有表達(dá)[8-9]。孟泳等[10]研究了20例癌旁組織、76例肺癌組織P-選擇素的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組及陰性組P-選擇素陽性表達(dá)率分別為62.00%和34.62%，兩者之間差異有顯著意義(P＜0.05),說明P-選擇素陽性表達(dá)與肺癌浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。錢思源等[11]采用免疫組化SP法對不同卵巢組織中P-選擇素進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)P-選擇素在卵巢癌中的表達(dá)隨臨床分期的增高而表達(dá)增加。劉劍勇等[12]采用免疫組化法測定乳腺癌患者術(shù)前血漿可溶性P-選擇素水平明顯高于正常對照組(P＜0.01)，初步推斷P-選擇素參與了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

2.3.2 P-選擇素與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移:腫瘤轉(zhuǎn)移過程涉及腫瘤細(xì)胞與機(jī)體組織和細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用，是一個(gè)多分子參與、有序、有效、有器官選擇性的持續(xù)過程。同時(shí)，又是一個(gè)高度受控、多因素參與的動(dòng)態(tài)級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程[13]。Borsig等發(fā)現(xiàn)，P-選擇素有助于血小板與癌細(xì)胞黏連成瘤栓，而缺乏P-選擇素或用肝素抑制劑時(shí)，血小板與癌細(xì)胞的黏附力會(huì)下降，轉(zhuǎn)移也減少，從而說明P-選擇素與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3 整合素α5β1、P-選擇素與宮頸癌的相關(guān)性

研究表明，整合素α5β1在肝癌、肺癌[14]、腸癌[15]等腫瘤細(xì)胞中都有所表達(dá)。整合素對腫瘤的主要作用除了介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，還介導(dǎo)信息從細(xì)胞外基質(zhì)向細(xì)胞內(nèi)傳遞[16];而P-選擇素可介導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞與血小板及內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，可抑制多形核中性粒細(xì)胞通過整合素CD11b與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，有較明顯的控制炎癥的作用，這與腫瘤的發(fā)生及其浸潤與轉(zhuǎn)移都有關(guān)聯(lián)。

整合素α5β1、P-選擇素兩者共同參與了腫瘤細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)移，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中都起著重要的作用。但目前關(guān)于整合素α5β1、P-選擇素之間有無相關(guān)性，兩者在宮頸癌中的表達(dá)及臨床病理特征間的關(guān)系都尚未見報(bào)道，它們之間的相關(guān)性還有待進(jìn)一步的研究。

4 展望

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率與死亡率較高，而浸潤與轉(zhuǎn)移是關(guān)鍵。腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素、多步驟參與的過程，只有找到特異性作用途徑來加以抑制，才能有效地阻止并控制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。整合素α5β1和P-選擇素在腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移中都發(fā)揮著重要的作用，深入地研究兩者與宮頸癌發(fā)生、發(fā)展及兩者之間的相互關(guān)系，將為指導(dǎo)宮頸癌的治療和預(yù)后評(píng)估提供理論依據(jù)，特別是抗轉(zhuǎn)移治療方面提供新的、有價(jià)值的理論依據(jù)。

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1004-6879(2014)03-0252-03

2014-01-07)

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