王露（長江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434000）

李磊（長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434000）

樊啟紅（長江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院新生兒科，湖北 荊州 434000）

1 腎損傷發(fā)病機制

1.1 血流動力學(xué)改變

HIE合并腎損傷患兒，體內(nèi)血液供應(yīng)不足，原本均勻的血液涌向心腦部位以保障心腦部位的血液供應(yīng)，體內(nèi)其他器官內(nèi)部血液嚴(yán)重不足，內(nèi)臟器官如腎臟等出現(xiàn)血管收縮、血流量減少的現(xiàn)象。機體內(nèi)部同時還存在缺氧問題，血流量的不足、血管的收縮及酸中毒等問題直接或間接地?fù)p害患兒機體腎臟細(xì)胞。機體缺氧后，兒茶酚胺及抗利尿激素等物質(zhì)分泌量隨之增加，過多的上述物質(zhì)刺激機體釋放腎素，繼而形成血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ引起腎臟動脈收縮而降低腎血流灌注量，腎臟產(chǎn)尿量越來越少，以及腎小管、腎小球的損傷，使血液中的血尿素氮及肌酐含量逐漸升高［3］。徐華等對29例足月窒息后的新生兒進(jìn)行餐后各項胃動力指標(biāo)研究表明［4］，窒息后的新生兒胃腸功能障礙與異常的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)有關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，全身各臟器缺血－再灌注，造成再次損傷，最后發(fā)展為全身多臟器功能障礙，亦加重腎功能損傷的程度。

1.2 內(nèi)皮素（edothelin，ET）

ET是一種重要的血管活性多肽，具有強大的促進(jìn)血管收縮和平滑肌增殖的作用，腎臟對內(nèi)皮素是最為敏感的組織之一，新生兒窒息后ET-1的變化與其伴發(fā)腎損傷密切相關(guān)［5］。在機體缺血缺氧等病理情況下ET大量產(chǎn)生和釋放，其作為一種內(nèi)源性致病因子和多種疾病的發(fā)生和發(fā)展均有關(guān)。急性腎損傷很主要的一個原因是腎臟缺血再灌注造成的損傷，在這個過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷參與了局部缺血和炎癥反應(yīng)。而ET-1幾乎都是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的，因而在腎臟缺血再灌注的過程中起著重要的作用。Arfian等通過對小鼠缺血再灌注模型的研究表明［6］，缺血再灌注誘發(fā)了腎臟的衰竭，并且增加了ET-1受體的表達(dá)，形成一種惡性循環(huán)，加重腎功能的損傷。

1.3 一氧化氮（nitricoxide，N0）

NO作為一個重要的信息分子以及效應(yīng)分子，在多種病理生理過程中都起著重要的作用［7］。NO作為一種高度敏感的自由基氣體，對腎功能的影響十分顯著。國內(nèi)學(xué)者對28例窒息的新生兒24h尿中NO進(jìn)行測定，結(jié)果顯示［8］，窒息組NO顯著升高，并且重度窒息組NO又明顯高于輕度窒息組。同時他們研究表明：NO作為窒息后腎損傷的一個重要因素，其具有雙重作用，輕度窒息時NO輕度升高，可能對腎臟具有保護(hù)作用，重度窒息時NO顯著升高，可能這對腎損傷有加重作用。NO由一氧化氮合酶（NOS）同工酶以及左旋精氨酸和O2為底物共同催化產(chǎn)生的。NOS有3種亞型［9］：內(nèi)皮型NOS（eNOS）、神經(jīng)元型NOS（nNOS）、誘生型NOS（iNOS）。eNOS存在于內(nèi)皮細(xì)胞，對催化產(chǎn)生的NO量大，對缺血造成的組織損傷有一定的保護(hù)作用；nNOS存在于致密斑細(xì)胞，而它產(chǎn)生的NO可減少缺血時早期神經(jīng)元的損傷；iNOS正常情況下不表達(dá)，當(dāng)發(fā)生缺血再灌注時，產(chǎn)生大量NO，對腎組織可造成遲發(fā)性的損傷［10］。

1.4 其它

另外，機體因缺血、缺氧產(chǎn)生炎性介質(zhì)，這些物質(zhì)會與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)作用，使腎損傷在恢復(fù)血供和氧供后進(jìn)一步加重。許多國外學(xué)者認(rèn)為在機體缺血缺氧之后，腫瘤壞死因子d（TNF-d）和白細(xì)胞介素1等促炎性因子起了調(diào)節(jié)介導(dǎo)的作用［11］。表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子，均為具有促進(jìn)多種細(xì)胞增殖分化的低分子多肽，對胚胎期肝、腎等的生長發(fā)育起著重要作用［12］。氧自由基損傷、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮生長因子的缺乏及凋亡亦參與影響到損傷。

2 腎損傷檢測指標(biāo)

2.1 血肌酐及尿素氮

臨床研究表明，腎小球濾過功能喪失50%及以上之后，血液中的肌酐及血尿素氮含量才會快速升高［13］。臨床上開始越來越多地制定不同年齡群體HIE患者腎小球濾過率的計算方式，以診斷和檢測腎臟疾病。國內(nèi)相關(guān)研究在穩(wěn)定病情的同時，分別對不同病程、不同病情的HIE患兒進(jìn)行靜脈血肌酐及尿素氮指標(biāo)檢驗，結(jié)果顯示，輕度HIE患兒血尿素氮明顯高于重度及中度患兒，中度患兒血液中的肌酐水平明顯高于重度及輕度患兒［14］。血肌酐及尿素氮與HIE患兒腎損傷呈正相關(guān)性。但血肌酐及尿素氮明顯升高時腎損傷已比較嚴(yán)重，故不能作為早期腎損傷的敏感分子標(biāo)記物。

2.2 β2微球蛋白

正常的人體各種體液中都含有β2微球蛋白，且此種物質(zhì)在各種體液中的含量都有一定的范圍標(biāo)準(zhǔn)，如血液中的β2微球蛋白含量一般平穩(wěn)保持于2mg/L，且此種物質(zhì)正常情況下完全可以由腎小球濾過，并能夠為近曲小管二次吸收之后被溶酶體分解，此種物質(zhì)主要可反映腎臟內(nèi)部腎小管生理功能狀況，一旦腎小管受損病變，其功能的變化就會直接影響到機體各種體液中分布的β2微球蛋白水平，且此種功能變化與物質(zhì)含量水平的變化關(guān)系非常靈敏，有很強的依據(jù)性［15］。

2.3 血胱抑素C

血胱抑素C是一種小分子量蛋白質(zhì)，是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成員之一，能夠自由通過腎小球濾過膜［16］，腎臟是清除血胱抑素C的唯一器官，且血胱抑素C產(chǎn)生穩(wěn)定，不受性別、種族、年齡、體重、飲食等因素影響，故能很好地反映腎小球濾過率（GFR）。研究發(fā)現(xiàn)使用酶聯(lián)免疫法對血液離心液上清液中的血胱抑素C水平測定分析，HIE新生兒血液離心液上清液中所含的血胱抑素C物質(zhì)水平明顯高于對照組在身體狀況正常的新生兒血液離心液上清液中所含的血胱抑素C物質(zhì)水平（P＜0.05）；另外，輕度HIE新生兒血液離心液上清液中血胱抑素C水平明顯低于中度及重度HIE新生兒（P＜0.05）［17］。血胱抑素C作為反映GFR的一個新的內(nèi)源性標(biāo)記物，其敏感性及特異性較傳統(tǒng)腎功能檢測指標(biāo)BUN、SCr等更為理想。

2.4 尿微球蛋白、清蛋白

尿微球蛋白及清蛋白被一些研究指出可用于檢測HIE新生兒體內(nèi)腎臟損傷情況。通過對剛?cè)朐旱腍IE新生兒進(jìn)行尿液標(biāo)本收集，檢測所有尿液標(biāo)本中的α1微球蛋白、β2微球蛋白、清蛋白水平，并與正常的新生兒尿液標(biāo)本中對比分析。結(jié)果顯示［18］，HIE新生兒的尿液標(biāo)本中所含的α1微球蛋白、β2微球蛋白、清蛋白水平均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常新生兒同等物質(zhì)含量水平（P＜0.01）。另外，HIE新生兒尿液中各項蛋白水平升高情況隨HIE病情進(jìn)展程度的加重而逐漸明顯，當(dāng)病情發(fā)展至中度時，患兒尿液中各項蛋白水平均明顯升高。微球蛋白還有一種特質(zhì)，就是在尿液呈酸性之時易發(fā)生分解反應(yīng)，這種特質(zhì)直接影響到實際測驗中對腎小球功能受損情況的判定，但是體液中分布的α1微球蛋白則不會在酸性尿液之中發(fā)生分解變化，其既能夠準(zhǔn)確反應(yīng)腎臟器官功能變化，又能相對穩(wěn)定地存在于各種體液之中，因而相較β2微球蛋白有更好的靈敏性與更強的穩(wěn)定性［19］。

2.5 視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白

視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白同屬尿微量蛋白范圍，測試結(jié)果被廣泛應(yīng)用于對腎小球功能損傷的測定之中。采用免疫透射比濁法對尿液離心上清液進(jìn)行視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平檢測分析，對比HIE新生兒與正常新生兒上述檢測結(jié)果。結(jié)果顯示［20］，HIE新生兒尿液離心液上清液中的視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平明顯高于對照組新生兒上述檢測水平，重度HIE新生兒上述兩種物質(zhì)的水平明顯要高于平均水平，證明視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白在尿液中的含量與新生兒HIE病情進(jìn)展呈正相關(guān)，也間接表明新生兒患上HIE后，其腎小球功能損傷程度因HIE病情的加重而呈現(xiàn)加重趨勢?？傊瑢δ蛞褐幸朁S醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白兩種靈敏反應(yīng)物質(zhì)聯(lián)合檢測分析能夠為早期HIE新生兒機體腎功能損傷程度的判定及損傷位置的確定提供有力的臨床依據(jù)。

2.6 Kim-1及NGAL

腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1，Kim-1）是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，當(dāng)發(fā)生急性腎損傷（AKI）時，高表達(dá)于近端腎小管上皮細(xì)胞 ，而在正常腎組織中幾乎不表達(dá)［21］。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）是脂質(zhì)運載蛋白超家族成員之一，最早發(fā)現(xiàn)于人類中性粒細(xì)胞，低表達(dá)于正常腎臟組織中［22］。NGAL具有明顯的腎小管上皮細(xì)胞形成和修復(fù)功能。當(dāng)發(fā)生AKI時，腎小管上皮細(xì)胞受損，NGAL被誘導(dǎo)大量表達(dá)，血、尿中NGAL濃度均增加。趙元明［23］等用ELIAS法檢測急性腎損傷患者及原發(fā)性慢性腎臟疾病患者中血清和尿液中NGAL的濃度，并與健康體檢正常者作比較，發(fā)現(xiàn)急性腎損傷患者、原發(fā)性慢性腎臟疾病組血清NGAL、尿液NGAL與健康對照組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；急性腎損傷患者分期與血、尿NGAL水平越高呈正相關(guān)性，血、尿NGAL水平與腎小球濾過率存在負(fù)相關(guān)。李奕嬋等［24］發(fā)現(xiàn)窒息新生兒尿液中 KIM-1明顯增高，且與尿液β2－MG水平、血清BUN、血清Cr呈明顯正相關(guān)。表明尿液KIM-1水平與窒息后腎損傷密切相關(guān)。

總之，HIE患兒發(fā)生MOD的危險性較大，腎功能損傷較為常見，腎損傷的相關(guān)發(fā)病機制研究進(jìn)展及評價早期腎損傷的敏感分子生物指標(biāo)的不斷發(fā)現(xiàn)，為早期診斷及治療，減少并發(fā)癥，提高救治率帶來了希望。

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［編輯］ 何勇