劉相德

美國內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心呼吸與重癥病科，美國內(nèi)布拉斯加州奧馬哈市 68198-5910

近10年來，重癥醫(yī)學(xué)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方面的研究使急重癥治療有了很大進(jìn)展。尤其是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和膿毒癥的治療，以及其他重癥患者的支持治療(包括鎮(zhèn)靜藥和胰島素應(yīng)用等)方面的研究較多。多中心協(xié)同進(jìn)行的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果表明，一些傳統(tǒng)的治療方法已經(jīng)不再適用于急重癥患者臨床治療。比如肺動(dòng)脈導(dǎo)管已經(jīng)不再適用于ARDS，垂體后葉素不再是膿毒癥性休克的一線治療藥物。本文就近年來的急重癥治療方面的治療進(jìn)展作一綜述。

1 ARDS患者輸液量的控制[1,2]

1.1 新觀點(diǎn) (1)對(duì)于ARDS患者，控制輸液量的治療效果比非限量輸液的效果好。(2)對(duì)于ARDS患者，不需要做肺動(dòng)脈導(dǎo)管，肺動(dòng)脈導(dǎo)管后的并發(fā)癥高于中央靜脈導(dǎo)管。

1.2 相關(guān)臨床試驗(yàn)

1.2.1 限制輸液量?jī)?yōu)于不限制輸液量法 隨機(jī)分組前，患者已經(jīng)給予輸液治療，平均輸液量已達(dá)到或超過2 700 mL。分組后，限制輸液組輸液量平均減少了(136 ± 491) mL，不限制組為(6 992±502)mL，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。兩組間60 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(限制組25.5%，非限制組28.4%，P=0.30)。但是，限制輸液組的氧合指數(shù)(oxygenation indices)和肺損傷記分(lung injury scores)優(yōu)于非限制組，限制輸液組不用呼吸機(jī)的天數(shù)[ventilator-free days，(14.5±0.5) d 與 (12.1±0.5) d；P=0.000 2]和不進(jìn) ICU 的天數(shù)[ICU-free days,(13.4±0.4) d 與 (11.2±0.4) d,P=0.000 3]均優(yōu)于非限制輸液組。 盡管限制輸液組的心臟指數(shù)和平均動(dòng)脈壓稍低于非限制組，但兩組休克發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

更重要的是，限制輸液組肺外的多器官衰竭發(fā)生率沒有增加。盡管血清肌酐和血尿素氮水平略高于非限制組，兩組腎衰的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(限制輸液組為10%，非限制組為 14%，P=0.064 2)。

1.2.2 肺動(dòng)脈導(dǎo)管無優(yōu)勢(shì) 肺動(dòng)脈導(dǎo)管組和中央靜脈導(dǎo)管組的病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，肺動(dòng)脈導(dǎo)管組ICU滯留時(shí)間比中央靜脈組長0.2 d，而且，非致命性的心律失常發(fā)生率是后者的2倍。

2 ARDS患者激素治療[3,4]

2.1 新觀點(diǎn) (1)對(duì)個(gè)別ARDS患者，延長應(yīng)用激素有可能提高氧合效果，并有助于盡早脫離呼吸機(jī)；(2)在ARDS治療中，激素應(yīng)用時(shí)機(jī)比較重要，過遲應(yīng)用(ARDS確診14 d后開始)有可能增加病死率。(3)對(duì)于早期應(yīng)用激素治療ARDS(確診ARDS后7 d內(nèi))仍有爭(zhēng)議。

2.2 相關(guān)臨床試驗(yàn)

2.2.1 激素不能降低病死率 兩組60 d病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲基潑尼松龍組29.2% (95%CI=20.8%～39.4%)；安慰劑組28.6% (95%CI=20.3%～38.6%，P=1.0)。兩組180 d病死率比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (31.5% 與 31.9%,P=1.0)。

ARDS診斷后7～13 d內(nèi)被隨機(jī)分組的患者，激素治療組的60和180 d病死率均低于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(60 d為 27% 與 36%,P=0.26;180 d為 27% 與 39%,P=0.14)。

然而，ARDS診斷14 d后進(jìn)入隨機(jī)分組并接受激素治療的結(jié)果表明，激素治療組60 d和180 d病死率均明顯高于安慰劑組(60 d為35% 與 8%,P=0.02;180 d為44% 與 12%,P=0.01)。

2.2.2 激素治療組第二類指標(biāo)改善稍優(yōu)于對(duì)照組 治療28 d時(shí)，甲基潑尼松龍組不用呼吸機(jī)的天數(shù)(ventilator-free days)長于對(duì)照組[(11.2±9.4)d 與 (6.8±8.5)d,P<0.001)];沒有并發(fā)休克天數(shù)(shock-free days)長于對(duì)照組[(20.7±8.9)d與(17.9±10.2)d,P=0.04];不進(jìn)ICU天數(shù)(ICU-freedays)也長于對(duì)照組[(8.9±8.2) d與(6.7±7.8)d,P=0.02]。同樣，激素組的肺生理指數(shù)的改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

3 機(jī)械通氣中鎮(zhèn)靜[5-8]

ICU患者常用鎮(zhèn)靜藥。但是，有關(guān)鎮(zhèn)靜藥對(duì)于患者治療效果方面的臨床研究很少。

3.1 新觀點(diǎn) (1)機(jī)械通氣患者每日喚醒是安全的。(2)機(jī)械通氣患者盡早終止鎮(zhèn)靜藥，有助于縮短機(jī)械通氣依賴時(shí)間。

3.2 相關(guān)臨床試驗(yàn)

3.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)為多中心，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。入選336例患者，至少需要12 h以上的機(jī)械通氣，并應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑。其中168例為鎮(zhèn)靜藥中斷組，即每日試著中斷鎮(zhèn)靜藥后，臨床評(píng)價(jià)其能否進(jìn)行自主呼吸；另168例為對(duì)照組，只做臨床評(píng)價(jià)其能否進(jìn)行自主呼吸。鎮(zhèn)靜藥中斷組患者如果“自主呼吸臨床評(píng)價(jià)”不能達(dá)標(biāo)，繼續(xù)用鎮(zhèn)靜藥，但是其劑量較前減半。如果有如下表現(xiàn)中任何一項(xiàng)，即為“自主呼吸臨床評(píng)價(jià)”不達(dá)標(biāo)：焦慮、興奮、呼吸次數(shù)>35次/min并且持續(xù)5 min以上，心律不齊，且氧飽和度<88%并持續(xù)至少5 min，或者表現(xiàn)有兩個(gè)或兩個(gè)以上呼吸窘迫癥的癥狀；心率加快，呼吸加快，呼吸似有似無，輔助呼吸機(jī)應(yīng)用，發(fā)汗，明顯的呼吸困難。

3.2.2 臨床試驗(yàn)結(jié)果 中斷鎮(zhèn)靜藥有益。先試著中斷鎮(zhèn)靜藥并進(jìn)行“自主呼吸評(píng)價(jià)”的方法優(yōu)于單純直接轉(zhuǎn)換成自主呼吸的方法。脫離呼吸機(jī)的平均天數(shù)分別為(14.7±0.9)d與(11.6±0.9) d(P=0.02)；住ICU的平均天數(shù)為9.1 d(四分差5.1～17.8) 與 12.9 d (四分差6.0～24.2,P=0.01)； 28 d病死率比較，鎮(zhèn)靜藥中斷組為28%，而對(duì)照組為35%(P=0.21)。一年后病死率比較，中斷鎮(zhèn)靜藥組為44% ，對(duì)照組為58% (風(fēng)險(xiǎn)比為0.68,95%CI=0.50～0.92,P=0.01)。值得注意的是中斷鎮(zhèn)靜藥組自我拔管率(self-extubation)高于對(duì)照組(9.6% 與 3.6%,P=0.03)，但是再插管率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(14% 與 13%,P=0.47)。

4 ICU患者血糖控制[9-12]

4.1 新觀點(diǎn) 過去認(rèn)為重癥患者大量應(yīng)用胰島素可能有益，但是近年來研究結(jié)果表明，過多控制血糖可能增加并發(fā)癥，因而無益處。

4.2 相關(guān)臨床試驗(yàn)

4.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 將6 104例內(nèi)科ICU患者和外科ICU患者隨機(jī)分為應(yīng)用胰島素嚴(yán)格控制血糖組(血糖4.5～6.0 mmol/L) 和血糖不控制組(血糖<10.0 mmol/L)。

4.2.2 試驗(yàn)結(jié)果 嚴(yán)格控制血糖組病死率高于不控制組，但中低血糖發(fā)生率(<2.2 mmol/L)高： 6.8% 與 0.5%(不控制組)； 90 d病死率： 27.5% 與 24.9%(OR=1.14,95%CI=1.02～1.28)。

控制血糖組平均血糖濃度為6.2 mmol/L， 而不控制血糖組為8.4 mmol/L。 嚴(yán)重低血糖(<2.2 mmol/L)發(fā)生率分別為 17%(控制血糖組)與 4.1%(不控制血糖組),P<0.01。28 d病死率分別為24.7% 與 26.0%;90 d病死率分別為39.7% 與 35.4%。由于安全原因，該試驗(yàn)中途停止，其結(jié)論是胰島素對(duì)膿毒癥治療無益。

5 激素在膿毒癥性休克患者中的應(yīng)用[13-15]

5.1 新觀點(diǎn) (1)激素能改善重度膿毒癥性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)；(2)盡管Meta分析的結(jié)果支持激素能降低膿毒癥性休克患者的病死率，但尚無大樣本隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果可證明這一點(diǎn)；(3)為了決定膿毒癥休克患者是否可用激素治療，用促皮質(zhì)激素(ACTH)試驗(yàn)的方法不可取。

5.2 相關(guān)臨床試驗(yàn)

5.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 多中心，隨機(jī)將499例膿毒癥患者分為氫化可的松組(50 mg靜脈給藥，1次/6 h，共5 d)和安慰劑組。

5.2.2 試驗(yàn)結(jié)果 激素能使休克癥狀早日逆轉(zhuǎn)： 3.3 d與 5.8 d，P<0.01。 然而，激素不能降低病死率(28 d)：34.2% 與 31.5%,P=0.51。更重要的是激素治療組感染加重的發(fā)生率(包括新發(fā)作的膿毒癥或膿毒癥性休克)高于對(duì)照組，其OR為1.37 (95%CI=1.05～1.79)。

6 垂體后葉素在休克患者中的應(yīng)用[16-18]

6.1 新觀點(diǎn) (1)膿毒癥性休克患者垂體后葉素的應(yīng)用與改善其病死率無關(guān)；(2)垂體后葉素不應(yīng)該是治療膿毒癥性休克的一線藥物；(3)去甲腎上腺素應(yīng)該是治療休克的一線藥物；(4)與去甲腎上腺素比較，多巴胺對(duì)膿毒癥性休克患者的病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是對(duì)心臟的副作用稍高于去甲腎上腺素。

6.2 相關(guān)臨床試驗(yàn)

6.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用多中心、隨機(jī)雙盲法對(duì)照試驗(yàn)，778例頑固性膿毒癥性休克患者，即快速補(bǔ)充液體500 mL后無任何反應(yīng)者，或者是在隨機(jī)分組前已經(jīng)接受去甲腎上腺素5 μg/min，持續(xù)用6 h或更長時(shí)間仍無效，因而需要用垂體后葉素者。排除心臟病患者。這些患者隨機(jī)分為應(yīng)用垂體后葉素(0.01～0.03 U/min)和去甲腎上腺素(5～15 mg/min)組。療效判斷指標(biāo)為28 d病死率。

6.2.2 試驗(yàn)結(jié)果 垂體后葉素應(yīng)用組的病死率低于去甲腎上腺素組(35.4% 與 39.3%)，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.26)。90 d病死率比較結(jié)果也類似(43.9% 與,49.6%,P=0.11)。 進(jìn)一步分析，輕度膿毒癥性休克患者(分組前去甲腎上腺素應(yīng)用量5～14 μg/min)應(yīng)用垂體后葉素能明顯改善其病死率(28 d為26.5% 與 35.7%,P=0.05； 90 d為35.8% 與 46.1%,P=0.04)。 但是，垂體后葉素對(duì)重度膿毒癥性休克患者(分組前去甲腎上腺素應(yīng)用量≥15 μg/min)的病死率無改善。

7 多巴胺是否優(yōu)于去甲腎上腺素[19,20]

7.1 相關(guān)臨床試驗(yàn)

7.1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用多中心、隨機(jī)雙盲法對(duì)照試驗(yàn)，將 1 679例患者(其中1 044例，即62%為膿毒癥性休克)隨機(jī)分組，比較多巴胺和去甲腎上腺素作為一線縮血管藥物的臨床效果。多巴胺組(858例患者)給予20 μg/(kg·min)的多巴胺；去甲腎上腺素組(821例患者)給予0.19 μg/(kg·min)的去甲腎上腺素。觀察指標(biāo)：28 d病死率、無需器官支持治療的天數(shù)、副作用發(fā)生率。

7.1.2 試驗(yàn)結(jié)果 兩組28 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(52% 與 48.5%,P=0.10)。 但是，多巴胺組心律失常發(fā)生率明顯高于去甲腎上腺素組：207例(24.1%) 與 102例(12.4%),P<0.001。其他副作用，如腎衰、心肌梗死、動(dòng)脈阻塞或皮膚壞死等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在心源性休克患者中，多巴胺組28 d病死率高于去甲腎上腺素組(P=0.03)，但是對(duì)于膿毒癥性休克(P=0.19)或低容量性休克(P=0.84)，則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8 結(jié) 語

ARDS患者限制輸液量的預(yù)后比不控制輸液的預(yù)后好。肺動(dòng)脈導(dǎo)管插管不再是ARDS常規(guī)檢查和指導(dǎo)治療的手段。激素能改善ARDS患者的血氧飽和度，但是發(fā)病14 d以內(nèi)開始應(yīng)用激素方能奏效。對(duì)于機(jī)械通氣的患者，每日試著終止應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物，并盡早讓患者處于清醒狀態(tài)，有助于獲得良好治療效果。休克患者大量應(yīng)用胰島素可能導(dǎo)致低血糖癥，并可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥。對(duì)于膿毒癥休克患者，激素可能有助于快速逆轉(zhuǎn)休克的惡化，但是對(duì)病死率的改善作用仍有爭(zhēng)議。多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)將有助于進(jìn)一步提高急重癥的臨床治療效果。

[1] Wheeler AP,Bernard GR,Thompson BT,et al.Pulmonary-artery versus central venous catheter to guide treatment of acute lung injury[J].N Engl J Med,2006,354:2213-2224.

[2] Wiedemann HP,Wheeler AP,Bernard GR,et al.Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury[J].N Engl J Med,2006,354:2564-2575.

[3] Steinberg KP,Hudson LD,Goodman RB,et al.Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med,2006,354:1671-1684.

[4] Marik PE,Meduri GU,Rocco PR,et al.Glucocorticoid treatment in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Clin,2011,27:589-607.

[5] Kress JP,Hall JB.Sedation in the mechanically ventilated patient[J].Crit Care Med,2006,34:2541-2546.

[6] Kress JP,Hall JB.The changing landscape of ICU sedation[J].JAMA,2012,308:2030-2031.

[7] Kress JP.Sedation and mobility: changing the paradigm[J].Crit Care Clin,2013,29:67-75.

[8] Carson SS,Kress JP,Rodgers JE,et al.A randomized trial of intermittent lorazepam versus propofol with daily interruption in mechanically ventilated patients[J].Crit Care Med,2006,34:1326-1332.

[9] Finfer S,Liu B,Chittock DR,et al. Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients[J].N Engl J Med,2012,367:1108-1118.

[10] Finfer S,Chittock DR,Su SY,et al.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,360:1283-1297.

[11] Brunkhorst FM,Engel C,Bloos F,et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis[J].N Engl J Med,2008,358:125-139.

[12] Preiser JC,Brunkhorst F.Tight glucose control and hypoglycemia[J].Crit Care Med,2008,36:1391;author reply 1391-1392.

[13] Sprung CL,Annane D,Keh D,et al.Hydrocortisone therapy for patients with septic shock[J].N Engl J Med,2008,358:111-124.

[14] Annane D,Bellissant E,Bollaert PE,et al.Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review[J].JAMA,2009,301:2362-2375.

[15] Annane D,Sebille V,Charpentier C,et al.Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock[J].JAMA,2002,288:862-871.

[16] Russell JA,Walley KR,Singer J,et al.Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock[J].N Engl J Med,2008,358:877-887.

[17] Russell JA,Walley KR.Update in sepsis 2012[J].Am J Respir Crit Care Med,2013,187:1303-1307.

[18] Sakr Y,Reinhart K,Vincent JL,et al.Does dopamine administration in shock influence outcome? Results of the Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP) Study[J].Crit Care Med,2006,34:589-597.

[19] De Backer D,Biston P,Devriendt J,et al.Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock[J].N Engl J Med,2010,362:779-789.

[20] Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,et al.Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012[J].Crit Care Med,2013,41:580-637.