廉娟雯

細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma，BAC)是肺腺癌的一個特殊類型，起源于細(xì)支氣管黏膜上皮及肺泡上皮，具有不同于肺腺癌的生物學(xué)行為及病理學(xué)表現(xiàn)[1]。因其病因?qū)W、臨床特征、影像學(xué)、組織病理學(xué)均較其他類型肺癌獨(dú)特，提示惡性病變的特異性表現(xiàn)較少，臨床相對少見，誤診情況較多[2]，最常誤診為肺結(jié)核[3]?，F(xiàn)對我院2009年1月至2012年1月收治的42例細(xì)支氣管肺泡癌臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

材料和方法

一、臨床資料

2009年1月至2012年1月西安市結(jié)核病胸部腫瘤醫(yī)院共收治各類肺結(jié)核患者22 047例，最初誤診為肺結(jié)核而后證實(shí)為其他病變者203例(包括淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、肺膿腫、肺真菌病、肺癌、肺轉(zhuǎn)移癌、肺囊腫等)，其中42例患者經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為細(xì)支氣管肺泡癌。42例患者中，男31例，女11例。平均年齡(55.4±9.8)歲，從發(fā)病到病理學(xué)確診病程為3～9個月，平均(7.3±0.5)個月。

二、細(xì)支氣管肺泡癌的診斷方法

1. 影像學(xué)檢查：細(xì)支氣管肺泡癌根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)分為三型[4]。(1)孤立結(jié)節(jié)型：病灶呈圓形、類圓形或斑片狀影，邊緣毛糙，有分葉、毛刺，可有胸膜凹陷征或胸膜尾征，有些患者惡性病變表現(xiàn)并不明顯，易被誤診為肺內(nèi)結(jié)核或結(jié)核球。孤立結(jié)節(jié)型細(xì)支氣管肺泡癌在臨床最為常見。(2)肺炎型：病變呈多個肺段或肺葉的炎癥樣實(shí)變，實(shí)變區(qū)密度偏高，葉間裂平直呈弧形凹陷或向外隆凸，可見空泡征或支氣管充氣征，極易誤診為肺炎。(3)彌漫結(jié)節(jié)型：雙肺彌漫分布粟粒樣或結(jié)節(jié)樣致密影，大小不等，分布不均，以兩下肺野多見，部分邊緣清晰，可融合成片狀，需與亞急性血行播散性肺結(jié)核及肺轉(zhuǎn)移瘤等疾病進(jìn)一步鑒別。

2. 病理診斷：根據(jù)最新的細(xì)支氣管肺泡癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：僅生長于支氣管腺泡的腺癌并需除外任何侵犯胸膜、間質(zhì)和淋巴系統(tǒng)的病變，有“單純細(xì)支氣管肺泡癌”和“含有細(xì)支氣管肺泡癌”的肺腺癌之分。細(xì)支氣管肺泡癌確診要依據(jù)完整手術(shù)切除標(biāo)本的完全取材以除外浸潤性癌。細(xì)針穿刺活檢和支氣管灌洗技術(shù)只對不宜手術(shù)的細(xì)支氣管肺泡癌有診斷價值。

三、分期及隨訪

本研究中細(xì)支氣管肺泡癌的分期根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC) 2009年肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。隨訪按照腫瘤患者隨訪時間進(jìn)行。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

本組42例患者臨床表現(xiàn)以咳嗽、咯痰最多(31例)，咳嗽多以不劇烈的陣發(fā)性咳嗽為主，痰多為白色泡沫狀，但均為少量咯痰，未見大量咯痰患者；其次為氣短(23例)、胸悶胸痛(12例)、咯血或痰中帶血(8例)；合并低熱、納差、消瘦、乏力等全身癥狀表現(xiàn)者8例。9例患者發(fā)病后出現(xiàn)高血壓表現(xiàn)，其中6例并發(fā)血糖升高，5例患者手術(shù)治療后高血壓、高血糖消失；4例患者發(fā)病后出現(xiàn)單純血糖升高，治療后血糖水平恢復(fù)正常；3例患者因乏力、納差就診，實(shí)驗(yàn)室檢查反復(fù)出現(xiàn)低鈉血癥，確診治療后消失。以上均考慮為副癌綜合征。此外，6例患者無臨床癥狀，為體檢時發(fā)現(xiàn)病灶。體格檢查：肺部有干性啰音6例，濕性啰音2例，其余患者均無胸部陽性體征。42例患者中，吸煙指數(shù)>400者，男14例，女0例；吸煙指數(shù)<400者，男15例，女2例；從不吸煙者，男2例，女9例。

二、影像學(xué)檢查

本組42例患者均行胸部CT檢查，33例病灶為孤立性病變(孤立結(jié)節(jié)型)；腫瘤直徑10～77 mm。其中24例表現(xiàn)為圓形、類圓形包塊或結(jié)節(jié)影，9例為致密斑片影；病灶形態(tài)欠規(guī)則，邊緣不清晰，結(jié)節(jié)密度欠均勻，其中16例患者病灶周圍可見淡薄滲出影；33例中僅14例患者隨著病變發(fā)展可見短毛刺及分葉征，7例可見細(xì)支氣管充氣征，5例可見明顯的胸膜凹陷或胸膜尾征。42例患者中4例表現(xiàn)為肺段或肺葉實(shí)變影(肺炎型)，周圍可見斑片狀，云絮樣滲出病灶，抗感染治療后CT復(fù)查未見明顯變化。42例患者中5例表現(xiàn)為彌漫粟粒樣、小結(jié)節(jié)樣病灶(彌漫結(jié)節(jié)型)，分布不均勻，有些融合成片狀。本組患者肺外影像學(xué)檢查，7例可見縱隔淋巴結(jié)增大，3例患者有少量胸腔積液，1例伴少量心包積液。

三、確診前實(shí)驗(yàn)室檢查及誤診情況

本組42例患者確診前17例結(jié)核分枝桿菌抗體陽性，31例PPD試驗(yàn)(試劑為TB-PPD)陽性，其中4例表現(xiàn)為強(qiáng)陽性。2例患者外院查痰找抗酸桿菌染色陽性，后反復(fù)復(fù)查陰性，考慮為污染等情況，其余均為陰性。32例患者血紅細(xì)胞沉降率增高。曾有28例行纖維支氣管鏡檢查，17例行痰脫落細(xì)胞檢查，2例患者氣管鏡刷檢見核異質(zhì)細(xì)胞，1例痰脫落細(xì)胞見可疑瘤細(xì)胞。其余均未找到腫瘤依據(jù)。本組42例患者確診前均誤診為肺結(jié)核，其中誤診為浸潤性肺結(jié)核23例，肺結(jié)核瘤11例，亞急性血行播散性肺結(jié)核5例，肺結(jié)核合并漿膜腔積液3例，接受正規(guī)抗結(jié)核治療?？菇Y(jié)核治療后有23例患者癥狀緩解后出現(xiàn)反復(fù)，其余患者癥狀無明顯變化。4例患者治療后胸部CT顯示病灶有吸收，后因病灶又增大或癥狀無變化再次就診。其中1例彌漫結(jié)節(jié)型患者病灶吸收明顯，但很快反復(fù)。其他患者抗結(jié)核治療后胸部影像學(xué)未見明顯變化。本組42例患者，從發(fā)現(xiàn)病變到確診最長9個月，最短3個月。

四、惡性病變相關(guān)檢查及確診方式

本組42例患者考慮細(xì)支氣管肺泡癌后均行肺癌相關(guān)腫瘤系列檢查，有7例患者血癌胚抗原(CEA)增高，3例神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)增高，其余患者均無異常。42例患者均行腹部盆腔B超、頭顱CT檢查；1例孤立結(jié)節(jié)型、1例彌漫結(jié)節(jié)型患者肝臟可見低密度影，轉(zhuǎn)移癌不排除；1例肺炎型患者可見腹腔淋巴結(jié)增大。34例患者行骨掃描，1例彌漫結(jié)節(jié)型患者考慮骨轉(zhuǎn)移，其余患者未見有轉(zhuǎn)移征象。

33例孤立性病灶患者中共30例經(jīng)手術(shù)治療，術(shù)中均完整切除病灶，病理確診為細(xì)支氣管肺泡癌。直接行手術(shù)治療患者16例，其中15例患者病變或考慮惡性可能性大，或病灶不宜穿刺，或考慮穿刺陽性率低等原因進(jìn)行手術(shù)治療；1例患者因支氣管鏡檢涂片見核異質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行手術(shù)治療，這16例患者術(shù)前均行全身相關(guān)檢查，未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。剩余17例先行肺穿刺活檢，其中15例確診，1例疑似肺癌，1例陰性結(jié)果。肺穿刺活檢確診的15例患者中，12例患者及1例疑似患者隨之手術(shù)，完整切除病變，術(shù)后病理亦證實(shí)為細(xì)支氣管肺泡癌；1例陰性患者經(jīng)觀察后，病灶增大后進(jìn)行手術(shù)，病理證實(shí)為細(xì)支氣管肺泡癌。肺穿刺活檢確診的15例患者中，2例因少量胸腔積液或腹部B超檢查發(fā)現(xiàn)肝臟低密度影未進(jìn)行手術(shù)；1例患者因自身原因未手術(shù)。4例肺炎型及5例彌漫結(jié)節(jié)型患者通過肺穿刺，病理診斷考慮為細(xì)支氣管肺泡癌(圖1～3)。

圖1 男，53歲，孤立結(jié)節(jié)型細(xì)支氣管肺泡癌。因體格檢查發(fā)現(xiàn)左肺陰影1周，于2011年3月入院。胸部CT顯示左肺上葉孤立類圓形密度增高影，密度不均，邊緣不光滑 圖2 男，60歲，肺炎型細(xì)支氣管肺泡癌。因咳嗽、胸悶3個月，于2010年2月入院。胸部CT顯示右肺下葉大片狀密度增高影，其周圍可見云絮樣陰影 圖3 女，42歲，彌漫結(jié)節(jié)型細(xì)支氣管肺泡癌。因氣短、咳嗽2個多月，于2011年4月入院。胸部CT顯示雙肺散在彌漫粟粒樣病灶，大小不均勻，有些病變?nèi)诤?/p>

五、臨床分期、治療及隨訪情況。

本組患者Ⅰa期11例，Ⅰb期9例，Ⅱ期10例，Ⅲ期8例，Ⅳ期4例。20例Ⅰ期患者，其中11例Ⅰa及5例Ⅰb期患者手術(shù)后無需其他治療，需要定期隨訪。其余需接受化療和放療，包括4例發(fā)現(xiàn)臟層胸膜受侵的高危因素的Ⅰb期患者。本組患者除2例隨訪未達(dá)到1年而失訪外，其余均隨訪滿1年或隨訪至患者死亡。本組40例患者隨訪達(dá)1年時，1例死亡，隨訪1年生存率為97.50%(39/40)；4例患者隨訪1年內(nèi)出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，活檢證實(shí)為轉(zhuǎn)移癌；其余患者病情均穩(wěn)定。1例患者隨訪1.5年腹部B超檢查發(fā)現(xiàn)肝臟孤立低密度影，轉(zhuǎn)移癌不排除，后未經(jīng)病理證實(shí)。1例患者隨訪1.5年發(fā)現(xiàn)對側(cè)肺單發(fā)結(jié)節(jié)影，未經(jīng)病理證實(shí)，行放療后消失。9例患者隨訪3年未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

討 論

近50年來，肺癌在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率逐漸增高。在我國，肺癌已成為惡性腫瘤中致命的頭號殺手。近幾年來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)支氣管肺泡癌占非小細(xì)胞肺癌的比例呈緩慢增長趨勢，其發(fā)病率逐年增高。細(xì)支氣管肺泡癌的發(fā)病可能與遺傳基因、病毒感染及環(huán)境因素有關(guān)[5]。肺實(shí)質(zhì)損傷如肺結(jié)核、肺部感染或各種原因引起的肺纖維化也可能促進(jìn)細(xì)支氣管肺泡癌的發(fā)病[6]。吸煙與細(xì)支氣管肺泡癌的關(guān)系目前尚存在爭議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為細(xì)支氣管肺泡癌與吸煙雖然存在一定相關(guān)性，但這種相關(guān)性要較其他類型的肺癌弱。

細(xì)支氣管肺泡癌早期診斷較困難，本研究分析的42例患者均誤診為肺結(jié)核，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析其誤診原因，包括以下幾點(diǎn)。

1.結(jié)核病患者例數(shù)多：結(jié)核病作為我國重大傳染病之一，其發(fā)病率及死亡率居高不下，目前我國結(jié)核病年發(fā)病例數(shù)約為130萬例[7]，其中以肺結(jié)核最為常見。這就造成一部分有結(jié)核病患者接觸史或既往有結(jié)核病史的細(xì)支氣管肺泡癌患者PPD、結(jié)核分枝桿菌抗體、結(jié)核分枝桿菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)等結(jié)核分枝桿菌感染相關(guān)檢查陽性，以上提示良性病變的臨床因素會對臨床診斷產(chǎn)生影響。近些年肺結(jié)核的發(fā)病率有增高的趨勢，且臨床醫(yī)師對細(xì)支氣管肺泡癌認(rèn)識不足，一部分患者經(jīng)抗結(jié)核治療后，癥狀稍有緩解，病灶當(dāng)時穩(wěn)定，之后未隨診監(jiān)測病灶變化；另外一部分患者抗結(jié)核治療無效時，只考慮為耐藥或用藥劑量不夠等原因，而未能全面綜合分析病情變化，進(jìn)一步延誤診斷。本組患者大部分結(jié)核分枝桿菌感染相關(guān)檢查陽性，導(dǎo)致最初誤診。

2.細(xì)支氣管肺泡癌臨床表現(xiàn)上并無特殊性：支氣管黏液溢及逐漸加重的呼吸困難[8]這兩種特異性的臨床表現(xiàn)并不多見，特別是孤立結(jié)節(jié)型細(xì)支氣管肺泡癌，多數(shù)患者因出現(xiàn)咳嗽、咯痰、胸痛、咯血、體質(zhì)量減輕等檢查時發(fā)現(xiàn)病灶。有些患者可無癥狀，為體檢時發(fā)現(xiàn)。臨床癥狀與結(jié)核病相似。而有些醫(yī)生對于泡沫狀痰、胸悶氣短、無結(jié)核全身中毒癥狀重視不夠。本研究42例患者臨床表現(xiàn)以咳嗽、咯痰最多，早期癥狀不典型；低熱、納差、消瘦、乏力等全身癥狀者相對結(jié)核病患者較少，又未被重視，造成誤診的發(fā)生。

3.影像學(xué)檢查所見無特異性：細(xì)支氣管肺泡癌的影像學(xué)檢查可表現(xiàn)為磨玻璃樣影(ground-glassopacity，GGO)。GGO被認(rèn)為是細(xì)支氣管肺泡癌沿肺泡壁生長的體現(xiàn)，但GGO并非細(xì)支氣管肺泡癌的特異性表現(xiàn)，炎癥、感染類疾病影像學(xué)上均可見GGO[9]。細(xì)支氣管肺泡癌的胸部X線攝影及胸部CT檢查特異性征象較少，惡性病變征象不明顯。本組患者最初就診時影像學(xué)表現(xiàn)不典型，但有16例患者出現(xiàn)磨玻璃樣改變，經(jīng)過監(jiān)測病灶變化，一部分患者出現(xiàn)如毛刺、分葉征、胸膜凹陷征等惡性病變依據(jù)。另外，孤立結(jié)節(jié)型細(xì)支氣管肺泡癌腫瘤倍增時間較長，細(xì)胞增殖速度較慢，可造成正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像(PET-CT)檢查標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV值)不高，可能將一部分病變誤診為炎性改變，而一些結(jié)核炎性肉芽腫類病變卻因?yàn)楦邤z取而造成假陽性[10-11]；故PET-CT檢查有時也難以區(qū)分肺結(jié)核與細(xì)支氣管肺泡癌。

4.細(xì)支氣管肺泡癌具有與其他類型肺癌不同的特點(diǎn)：(1)年齡因素：近年來文獻(xiàn)報(bào)道青年人肺癌發(fā)病率呈上升趨勢[11]，細(xì)支氣管肺泡癌發(fā)病年齡又較其他類型肺癌低，故與肺結(jié)核發(fā)病高峰在40歲以上有重合，臨床易誤診為肺結(jié)核。(2)相對較難找到惡性病變依據(jù)：孤立結(jié)節(jié)型細(xì)支氣管肺泡癌病灶多位于肺的外周部位，故痰脫落細(xì)胞檢查陽性率極低，纖維支氣管鏡活檢及纖維支氣管鏡刷檢進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查的陽性率也很低；經(jīng)支氣管肺穿刺活檢定位準(zhǔn)確，但有較高的假陰性率，臨床中對于陰性結(jié)果患者多考慮良性病變，未加強(qiáng)隨訪。本組患者中雖有開始就診時即行支氣管鏡活檢、刷檢及脫落細(xì)胞檢查，但均因陰性結(jié)果反而增加了誤診的概率。(3)與其他類型肺癌相比，細(xì)支氣管肺泡癌患者中女性和不吸煙者所占比例較高[12]；本組患者與此結(jié)果不同。本組患者中女性患者較少，可能與西北地區(qū)經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)、本院收治患者中低收入人群較多有關(guān)，而低收入人群女性對健康關(guān)注較少；而本組男性患者居多，也增加了本組患者中吸煙的比例。

5.臨床上有肺結(jié)核合并細(xì)支氣管肺泡癌的情況：部分患者先確診肺結(jié)核，后病理證實(shí)合并細(xì)支氣管肺泡癌。受一元論診斷思維的影響，對于有些既往有結(jié)核病病史或結(jié)核病相關(guān)檢查陽性的患者，出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，往往只考慮肺結(jié)核，忽視了細(xì)支氣管肺泡癌的可能。

細(xì)支氣管肺泡癌以孤立結(jié)節(jié)型多見，早期診斷、及時治療預(yù)后較好[13]，故盡早取得病理學(xué)診斷極為重要。在本組患者的診斷過程中，筆者有以下幾點(diǎn)體會。(1)患者出現(xiàn)與肺部病灶不相稱的呼吸困難及支氣管黏液溢時，應(yīng)特別注意排除細(xì)支氣管肺泡癌。特別是孤立結(jié)節(jié)型細(xì)支氣管肺泡癌患者，雖然病灶較小卻可出現(xiàn)較明顯的呼吸困難。結(jié)核病很少有此臨床表現(xiàn)。(2)以本組患者再結(jié)合文獻(xiàn)分析，空泡征、胸膜凹陷征、支氣管充氣征對孤立結(jié)節(jié)型細(xì)支氣管肺泡癌的診斷有重要價值。大小不等的彌漫型高密度粟粒樣陰影、血管對比劑征(增強(qiáng)掃描中均勻一致的非強(qiáng)化區(qū)內(nèi)清晰可見的血管影)、支氣管充氣征、肺窗上陰影密度均一而縱隔窗上顯示不規(guī)則蜂房狀陰影等征象對診斷彌漫型細(xì)支氣管肺泡癌有重要意義?？赏ㄟ^以上征象與肺結(jié)核鑒別。高分辨率CT(HRCT)檢查可以準(zhǔn)確反映肺內(nèi)結(jié)節(jié)病變的位置、形態(tài)、結(jié)節(jié)內(nèi)密度、結(jié)節(jié)與周圍組織的關(guān)系，不同密度的病變顯示不同的Ct值。高Ct值病變常為良性，而Ct值50～150 HU者需高度懷疑惡性的可能。PET-CT顯像聯(lián)合HRCT檢查是有效的無創(chuàng)鑒別肺內(nèi)結(jié)節(jié)良惡性的方法，可早期發(fā)現(xiàn)病灶和協(xié)助診斷疾病，在細(xì)支氣管肺泡癌與結(jié)核病的鑒別診斷中應(yīng)用前景廣闊。(3)根據(jù)患者的不同情況，盡早選擇合適的方法獲得病理診斷。本組資料提示：對于肺內(nèi)孤立結(jié)節(jié)患者，CT或B超引導(dǎo)下的肺穿刺活檢可使部分患者確診，但可出現(xiàn)假陰性；出現(xiàn)假陰性的原因包括病灶太小、距離胸壁較遠(yuǎn)、取組織太少、取到壞死組織等。因此對陰性結(jié)果的判斷要慎重，部分患者應(yīng)進(jìn)行密切隨診。本組有因初次肺穿刺活檢陰性而未隨訪的患者，再次就診時病變明顯進(jìn)展。某些無法進(jìn)行肺穿刺活檢、肺穿刺活檢陽性率低及肺穿刺活檢陰性而又高度懷疑惡性病變的孤立結(jié)節(jié)患者，全身評估后無其他異常，剖胸探查應(yīng)盡早進(jìn)行。這樣不僅可以解決診斷問題，也使一部分患者盡快得以治療。本組Ⅰ期患者居多，考慮與盡早取得病理結(jié)果有關(guān)。對于肺部多發(fā)結(jié)節(jié)、相關(guān)治療無效甚至進(jìn)展的炎性實(shí)變、肺部彌漫型病變患者，對患者的支氣管灌洗液行相關(guān)檢查為常用手段。病灶部位肺穿刺及肺組織盲穿活檢也有助于疾病的診斷。本組患者中3例彌漫結(jié)節(jié)型均因病變廣泛(此3例為盲檢)單個病變較小而行肺組織盲穿活檢確診。(4)肺部發(fā)現(xiàn)GGO結(jié)節(jié)者需定期隨訪。推薦的隨訪時間為發(fā)現(xiàn)病灶后每3個月1次直至1年，其后每6個月1次，隨訪時間應(yīng)長于2年，這可以通過觀察病灶的變化過程判斷病灶性質(zhì)。本組有2例肺部GGO病變患者，按時隨訪后發(fā)現(xiàn)病變密度改變而及時考慮手術(shù)。(5)注意結(jié)核病與細(xì)支氣管肺泡癌并存，這對于已確診結(jié)核病或既往有結(jié)核病史，經(jīng)正規(guī)治療后咳嗽、氣短等癥狀緩解不佳及影像學(xué)改變不明顯者尤其重要。

細(xì)支氣管肺泡癌治療原則因臨床分期而異。部分孤立結(jié)節(jié)型細(xì)支氣管肺泡癌可穩(wěn)定數(shù)年不變，術(shù)后相對病理學(xué)分期較早，盡早手術(shù)使患者明顯受益，部分患者可達(dá)到治愈。對于分期較晚的細(xì)支氣管肺泡癌患者還可進(jìn)行化療、放療和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療。細(xì)支氣管肺泡癌作為肺腺癌的一種亞型，目前報(bào)道培美曲塞和EGFR-TKIs靶向治療對細(xì)支氣管肺泡癌患者有更好的療效[14]。對于細(xì)支氣管肺泡癌患者，如能獲得早期確診，及時手術(shù)切除仍為首選，這是提高其生存率的有效方法[15]。

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