蘇偉 阮云洲 趙津 成君 張燦有 王黎霞 李仁忠

結核病患者在應用抗結核藥物進行治療時，藥物產生的不良反應是客觀存在的，也是不可避免的[1]。如對不良反應沒有正確和足夠的認識，往往會導致停藥或換藥，甚至中斷治療乃至危及患者生命，影響患者的治療效果。耐多藥肺結核(MDR-TB)患者因對異煙肼和利福平2種目前最有效的一線抗結核藥物產生耐藥，需要接受4種以上有效抗結核藥物治療達24個月[2]，應用的抗結核藥物種類多，且絕大部分為二線抗結核藥物，加之治療時間長，導致不良反應的可能性較一線抗結核藥物更大。世界衛(wèi)生組織2013年全球結核病報告顯示，2010年納入治療的MDR-TB患者治療成功率全球平均只有48%[3]，治療過程中不良反應處理不當也是導致MDR-TB治療成功率低的危險因素之一[2]。本研究通過對“十一五”國家重大科技專項4個研究地區(qū)的91例MDR-TB患者治療過程中發(fā)生的藥物不良反應情況進行分析，以期了解MDR-TB患者治療過程中不良反應發(fā)生情況，評價抗結核藥物不良反應對MDR-TB患者治療效果的影響。

資料和方法

一、研究地區(qū)

本研究采用立意抽樣的方法選擇研究地區(qū)。根據全國各省耐藥肺結核基線調查數據，綜合考慮是否具有開展MDR-TB診療和管理服務的能力、地理位置、經濟狀況等因素，在全國選擇天津市、黑龍江省、浙江省、河南省作為研究現場。每個研究省(直轄市)選擇1個地市，地市的選擇標準為具備耐藥結核病診斷和治療能力，臨床和防治人員能夠承擔研究工作，最終選取天津市、黑龍江省大慶市、河南省濮陽市、浙江省衢州市4個地區(qū)作為研究地區(qū)。

二、研究對象

1.研究對象納入時間：各研究地區(qū)于2010年3月開始納入患者。研究對象為4個研究地區(qū)從項目啟動開始2010年3月1日至2012年2月29日1年期間，留取痰標本并經傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)確診且最終納入治療的91例MDR-TB患者，至2012年12月底現場調查時治療已滿6個月的患者有81例。

2.患者基本情況：91例MDR-TB患者中男64例(70.3%)，女27例(29.7%)；患者平均年齡為(42.9±14.7)歲，30～歲年齡組例數最多，為27例(29.7%)，≥60歲組例數最少，為18例(19.8%)；29例(31.9%)為初治患者，62例(68.1%)為復治患者(表1)。

三、治療方案

納入分析的MDR-TB患者初始治療均采用標準化治療方案，方案的制定和抗結核藥物的選擇結合世界衛(wèi)生組織推薦和當地抗結核藥品的可獲得性。河南省濮陽市、黑龍江省大慶市和浙江省衢州市為全球基金項目地區(qū)，采用全球基金項目提供的進口抗結核藥物?；煼桨笧? Z Km(Cm) Lfx(Mfx)PAS(E) Pto/18 Z Lfx(Mfx)PAS(E) Pto(Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；PAS：對氨基水楊酸；Pto：丙硫異煙胺)，其中病情嚴重、有并發(fā)癥及合并癥等情況的重癥患者采用先住院再門診治療的管理方式，其他輕癥患者采取全程門診治療。

天津市采用國產抗結核藥物，來源為醫(yī)院自行采購藥物。化療方案為6 Z Am(Cm) Lfx(Mfx)PAS(E) Pto/18 Z Lfx(Mfx)PAS(E) Pto(Am：阿米卡星)，因定點醫(yī)院不具備MDR-TB患者住院條件，全部患者采用全程門診治療的管理方式。

全球基金項目地區(qū)進口抗結核藥物與國產藥物的規(guī)格和劑量不盡相同，進口和國產抗結核藥物種類、規(guī)格和劑量參見文獻[4]。

表1 91例MDR-TB患者的基本情況在4個城市中的分布

四、不良反應分類和判斷標準

不良反應分類根據專家意見按胃腸道反應、肝臟毒性、電解質紊亂、耳毒性和前庭功能障礙、腎臟毒性、關節(jié)痛或肌肉痛、血液系統(tǒng)損害、外周神經炎、視神經炎、精神癥狀、甲狀腺功能紊亂、超敏反應進行分類統(tǒng)計。其中肝臟毒性、電解質紊亂、腎臟毒性、血液系統(tǒng)損害、甲狀腺功能紊亂的判斷標準以患者病案中實驗室檢測結果出現異常為準，其余以病案記錄為準。

胃腸道反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振、腹痛和胃炎等；耳毒性和前庭功能障礙包括耳鳴、經聽力測定證實的聽力障礙、平衡失調等；精神癥狀包括抑郁、焦慮、失眠、自殺傾向等。

因同一例患者可能出現2種及以上不良反應，故本研究中不良反應按發(fā)生不良反應的患者例次計算。

五、不良反應收集方法

通過專家咨詢設計了統(tǒng)一的《耐多藥肺結核患者抗結核藥物不良反應情況調查表》(簡稱《調查表》)，咨詢專家均具有MDR-TB治療經驗，部分專家參與了《耐藥結核病化學治療指南(2009)》的編寫。調查表內容包括患者姓名、性別、登記分類等基本情況，以及開始治療時間、不良反應發(fā)生的種類、發(fā)生的時間、可能影響的藥物、不良反應的處理等。采用回顧性調查的方式，由調查人員到4個項目地區(qū)現場查閱全部納入分析的91例患者病案，根據《調查表》內容，記錄MDR-TB患者治療中的不良反應。

調查人員由經過統(tǒng)一培訓的課題研究人員擔任，現場調查時與當地治療患者的臨床醫(yī)生共同查閱病案，以保證調查結果的準確性。

六、統(tǒng)計學分析

采用Excel表格建立MDR-TB患者不良反應數據庫，運用SPSS 17.0軟件進行相關統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、不良反應發(fā)生情況

91例MDR-TB患者中，81例患者出現了不良反應，不良反應發(fā)生率為89.0%。男性不良反應發(fā)生率(90.6%)略高于女性(85.2%)；各年齡組不良反應發(fā)生率也有所不同，發(fā)生率最高是45～<60歲年齡組，達到95.8%，60歲及以上年齡組不良反應發(fā)生率最低，為77.8%；初治和復治患者不良反應發(fā)生率分別為93.1%和87.1%，初治MDR-TB患者不良反應發(fā)生率略高于復治患者；將4個研究地區(qū)按全球基金和非全球基金地區(qū)分類，非全球基金地區(qū)天津市不良反應發(fā)生率為96.0%，略高于濮陽市、大慶市、衢州市3個全球基金地區(qū)不良反應發(fā)生率。上述各組類別不良反應發(fā)生率經χ2檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義(表2)。

二、不良反應發(fā)生的頻次、對治療的影響及發(fā)生的時間

1.不良反應發(fā)生的頻次：全部患者共計發(fā)生147例次不良反應，不良反應發(fā)生頻次位列前三位的依次為胃腸道反應、肝臟毒性和關節(jié)痛或肌肉痛，分別占35.4%、17.7%和13.6%；出現腎臟毒性、甲狀腺功能紊亂和電解質紊亂的患者例數較少，均為1.4%；只有1例患者出現了視神經炎，占0.7%(表3)。

表2 不同類別在91例MDR-TB患者的不良反應發(fā)生情況

2.不良反應對治療的影響：發(fā)生不良反應后，55.1%(81/147)的不良反應不需要處理，可以繼續(xù)維持原治療方案；32.7%(48/147)患者的不良反應需要更換或停用導致不良反應的藥物；4.8%(7/147)患者的不良反應出現后調整了藥物使用劑量；尚有7.5%(11/147)患者的不良反應導致中斷了治療；導致患者中斷治療較多的不良反應是超敏反應和胃腸道反應，沒有患者因電解質紊亂、腎臟毒性、血液系統(tǒng)損害、甲狀腺功能紊亂、耳毒性和前庭功能障礙，以及關節(jié)痛或肌肉痛而停止治療者(表3)。

3.不良反應發(fā)生的時間：MDR-TB患者治療期間發(fā)生不良反應的時間中位數為66 d，最短發(fā)生在治療當日，最長的發(fā)生在治療第313 d。其中49.0%(72/147)患者不良反應發(fā)生在治療1個月內，76.2%(112/147)患者發(fā)生在治療2個月內；不良反應發(fā)生時間較早的有視神經炎、電解質紊亂及胃腸道反應，出現的時間中位數分別為10 d、21 d和31 d；發(fā)生不良反應最晚的為甲狀腺功能紊亂和血液系統(tǒng)損害等，出現的時間中位數分別為225 d和125 d(表3)。

4. 停用引起不良反應的主要藥物：48例次患者因不良反應停用或更換了抗結核藥物，其中18例次(37.5%)停用或更換了PAS，其次是Z和Pto，分別為12例(25.0%)和11例(22.9%)；因使用卡那霉素注射劑(Km)出現不良反應而停止用藥的患者例次最少，僅3例(6.3%)(表4)。

討 論

一、MDR-TB患者不良反應發(fā)生率較高，因不良反應中斷抗結核治療較少

本研究有89.0%的MDR-TB患者在治療過程中發(fā)生不同程度的不良反應。我國其他研究及各國報道的MDR-TB不良反應發(fā)生率不盡相同，徐彩紅等[5]報道治療MDR-TB患者過程中不良反應的發(fā)生率為48.1%；俄羅斯和印度學者報道治療MDR-TB患者過程中不良反應發(fā)生率分別為73.3%和58%[6-7]；而秘魯學者報道的不良反應發(fā)生率高達100%[8]。盡管本研究不良反應發(fā)生率較高，但經過對癥處理后，55.1%的不良反應不需特殊處理，可以維持原治療方案，只有7.5%的患者最終因不良反應退出。因不良反應更換或停用可能引起不良反應的藥物的比例較高，達到了32.7%。研究表明，完全因不良反應中斷抗結核者治療少見[2]，本研究也支持此觀點；Nathanson等[9]報道因嚴重不良反應而完全終止治療者僅占2%。因此提示，盡管MDR-TB患者出現不良反應較常見，但只要及時監(jiān)測不良反應的發(fā)生，掌握好更換或停用藥物及中斷治療的標準和指征，不會導致嚴重不良反應，不要隨意停藥或中斷治療。

表3 不同種類不良反應在91例MDR-TB患者中的發(fā)生情況

表4 4個研究地區(qū)48例次患者因不良反應停用或更換抗結核藥物情況

二、不良反應的種類較多

本研究中出現的不良反應種類較多，也比較分散，發(fā)生頻率最高的是胃腸道反應，視神經炎發(fā)生率最低，只發(fā)現1例。各國同類研究中不良反應發(fā)生率皆以胃腸道反應最為多見[6-11]，本研究也以胃腸道不良反應出現頻次最高，為35.4%(以例次計)；與Nathanson等[9]報道惡心、嘔吐發(fā)生率為32.8%相近；在俄羅斯的研究中不良反應發(fā)生率最高為胃腸道，占75.4%[6]；Van Deun等[11]報道(孟加拉國)不良反應中胃腸道反應占了71%。

值得注意的是關節(jié)痛或肌肉痛的發(fā)生率在本研究中位列第3位(13.6%)，但并未有患者因此中斷治療。俄羅斯報道其發(fā)生率為47.1%[6]，在全部不良反應中列第2位。提示應及時監(jiān)測患者尿酸水平，一旦患者出現關節(jié)痛等要及時給予對癥治療，不要輕易停藥。

精神癥狀的不良反應發(fā)生情況也不容忽視，在研究地區(qū)數據收集階段尚未有環(huán)絲氨酸的應用，精神癥狀的發(fā)生率已達8.2%。因此在患者治療過程中心理支持十分重要。

三、不良反應絕大部分出現在治療2個月內

不良反應出現的時間長短不一，最快者在治療當日即開始出現不良反應，最長者達到313 d，可以看出不良反應的發(fā)生會伴隨患者治療的整個療程。在治療初期，視神經炎、胃腸道反應和電解質紊亂較早出現，隨著治療時間的推移，腎臟、血液和甲狀腺功能紊亂開始出現。但76.2%例次的不良反應發(fā)生在開始治療的2個月內，因此提示MDR-TB患者如能在開始治療2個月內選擇住院治療，可以及時監(jiān)測和處理不良反應，會在很大程度上減少因不良反應導致的停藥或停止治療的概率。

四、因不良反應停止或更換的藥物

在全部不良反應中，停用藥物最多的是PAS和Z，37.5%例次停用或更換的藥物為PAS, Km注射劑和Lfx需要停用或更換藥物的較少。提示應指導患者PAS正確的服藥方法，可以減少不良反應的發(fā)生。二線注射劑和氟喹諾酮類藥物為MDR-TB患者治療的核心藥物[2,12]，其合理應用是MDR-TB患者治療成功的關鍵。本研究顯示較少的患者因應用二線注射劑和氟喹諾酮類藥物出現不良反應導致停藥，因此應鼓勵患者堅持此2種藥物的使用，以保證治療效果。

五、進口和國產抗結核藥物不良反應發(fā)生情況無差異

因目前進口和國產抗結核藥物在劑型和劑量上均有不同，本研究曾試圖比較兩者不良反應發(fā)生的差異。研究發(fā)現，應用進口抗結核藥物的3個全球基金項目地區(qū)與應用國產抗結核藥物非全球基金項目地區(qū)的天津市發(fā)生不良反應率在本研究中差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.88，P=0.349)(表2)。因本研究中使用國產二線抗結核藥物的只有1個地區(qū)，應用國產和進口抗結核藥物發(fā)生的不良反應發(fā)生情況是否有差異還有待進一步觀察。

六、小結

通過本研究提示，MDR-TB患者治療時盡管不良反應發(fā)生率較高，發(fā)生的種類較多，持續(xù)時間也較長，但只有極少數患者需要停止治療。面對這些不良反應的發(fā)生，只要及時監(jiān)測，掌握好不良反應處理原則，不良反應處理均能達到較好的效果。不要輕易停藥，尤其是停止二線注射劑和氟喹諾酮類這2種MDR-TB治療的核心藥物，甚至停止治療，以減少因不良反應對治療的影響，保證患者的治療效果。

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