蘇偉 阮云洲 趙津 成君 張燦有 王黎霞 李仁忠

結(jié)核病患者在應(yīng)用抗結(jié)核藥物進行治療時，藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)是客觀存在的，也是不可避免的[1]。如對不良反應(yīng)沒有正確和足夠的認(rèn)識，往往會導(dǎo)致停藥或換藥，甚至中斷治療乃至危及患者生命，影響患者的治療效果。耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)患者因?qū)Ξ悷熾潞屠Ｆ?種目前最有效的一線抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥，需要接受4種以上有效抗結(jié)核藥物治療達24個月[2]，應(yīng)用的抗結(jié)核藥物種類多，且絕大部分為二線抗結(jié)核藥物，加之治療時間長，導(dǎo)致不良反應(yīng)的可能性較一線抗結(jié)核藥物更大。世界衛(wèi)生組織2013年全球結(jié)核病報告顯示，2010年納入治療的MDR-TB患者治療成功率全球平均只有48%[3]，治療過程中不良反應(yīng)處理不當(dāng)也是導(dǎo)致MDR-TB治療成功率低的危險因素之一[2]。本研究通過對“十一五”國家重大科技專項4個研究地區(qū)的91例MDR-TB患者治療過程中發(fā)生的藥物不良反應(yīng)情況進行分析，以期了解MDR-TB患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，評價抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)對MDR-TB患者治療效果的影響。

資料和方法

一、研究地區(qū)

本研究采用立意抽樣的方法選擇研究地區(qū)。根據(jù)全國各省耐藥肺結(jié)核基線調(diào)查數(shù)據(jù)，綜合考慮是否具有開展MDR-TB診療和管理服務(wù)的能力、地理位置、經(jīng)濟狀況等因素，在全國選擇天津市、黑龍江省、浙江省、河南省作為研究現(xiàn)場。每個研究省(直轄市)選擇1個地市，地市的選擇標(biāo)準(zhǔn)為具備耐藥結(jié)核病診斷和治療能力，臨床和防治人員能夠承擔(dān)研究工作，最終選取天津市、黑龍江省大慶市、河南省濮陽市、浙江省衢州市4個地區(qū)作為研究地區(qū)。

二、研究對象

1.研究對象納入時間：各研究地區(qū)于2010年3月開始納入患者。研究對象為4個研究地區(qū)從項目啟動開始2010年3月1日至2012年2月29日1年期間，留取痰標(biāo)本并經(jīng)傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)確診且最終納入治療的91例MDR-TB患者，至2012年12月底現(xiàn)場調(diào)查時治療已滿6個月的患者有81例。

2.患者基本情況：91例MDR-TB患者中男64例(70.3%)，女27例(29.7%)；患者平均年齡為(42.9±14.7)歲，30～歲年齡組例數(shù)最多，為27例(29.7%)，≥60歲組例數(shù)最少，為18例(19.8%)；29例(31.9%)為初治患者，62例(68.1%)為復(fù)治患者(表1)。

三、治療方案

納入分析的MDR-TB患者初始治療均采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，方案的制定和抗結(jié)核藥物的選擇結(jié)合世界衛(wèi)生組織推薦和當(dāng)?shù)乜菇Y(jié)核藥品的可獲得性。河南省濮陽市、黑龍江省大慶市和浙江省衢州市為全球基金項目地區(qū)，采用全球基金項目提供的進口抗結(jié)核藥物?；煼桨笧? Z Km(Cm) Lfx(Mfx)PAS(E) Pto/18 Z Lfx(Mfx)PAS(E) Pto(Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；PAS：對氨基水楊酸；Pto：丙硫異煙胺)，其中病情嚴(yán)重、有并發(fā)癥及合并癥等情況的重癥患者采用先住院再門診治療的管理方式，其他輕癥患者采取全程門診治療。

天津市采用國產(chǎn)抗結(jié)核藥物，來源為醫(yī)院自行采購藥物?；煼桨笧? Z Am(Cm) Lfx(Mfx)PAS(E) Pto/18 Z Lfx(Mfx)PAS(E) Pto(Am：阿米卡星)，因定點醫(yī)院不具備MDR-TB患者住院條件，全部患者采用全程門診治療的管理方式。

全球基金項目地區(qū)進口抗結(jié)核藥物與國產(chǎn)藥物的規(guī)格和劑量不盡相同，進口和國產(chǎn)抗結(jié)核藥物種類、規(guī)格和劑量參見文獻[4]。

表1 91例MDR-TB患者的基本情況在4個城市中的分布

四、不良反應(yīng)分類和判斷標(biāo)準(zhǔn)

不良反應(yīng)分類根據(jù)專家意見按胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性、電解質(zhì)紊亂、耳毒性和前庭功能障礙、腎臟毒性、關(guān)節(jié)痛或肌肉痛、血液系統(tǒng)損害、外周神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、精神癥狀、甲狀腺功能紊亂、超敏反應(yīng)進行分類統(tǒng)計。其中肝臟毒性、電解質(zhì)紊亂、腎臟毒性、血液系統(tǒng)損害、甲狀腺功能紊亂的判斷標(biāo)準(zhǔn)以患者病案中實驗室檢測結(jié)果出現(xiàn)異常為準(zhǔn)，其余以病案記錄為準(zhǔn)。

胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振、腹痛和胃炎等；耳毒性和前庭功能障礙包括耳鳴、經(jīng)聽力測定證實的聽力障礙、平衡失調(diào)等；精神癥狀包括抑郁、焦慮、失眠、自殺傾向等。

因同一例患者可能出現(xiàn)2種及以上不良反應(yīng)，故本研究中不良反應(yīng)按發(fā)生不良反應(yīng)的患者例次計算。

五、不良反應(yīng)收集方法

通過專家咨詢設(shè)計了統(tǒng)一的《耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)情況調(diào)查表》(簡稱《調(diào)查表》)，咨詢專家均具有MDR-TB治療經(jīng)驗，部分專家參與了《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》的編寫。調(diào)查表內(nèi)容包括患者姓名、性別、登記分類等基本情況，以及開始治療時間、不良反應(yīng)發(fā)生的種類、發(fā)生的時間、可能影響的藥物、不良反應(yīng)的處理等。采用回顧性調(diào)查的方式，由調(diào)查人員到4個項目地區(qū)現(xiàn)場查閱全部納入分析的91例患者病案，根據(jù)《調(diào)查表》內(nèi)容，記錄MDR-TB患者治療中的不良反應(yīng)。

調(diào)查人員由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的課題研究人員擔(dān)任，現(xiàn)場調(diào)查時與當(dāng)?shù)刂委熁颊叩呐R床醫(yī)生共同查閱病案，以保證調(diào)查結(jié)果的準(zhǔn)確性。

六、統(tǒng)計學(xué)分析

采用Excel表格建立MDR-TB患者不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，運用SPSS 17.0軟件進行相關(guān)統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不良反應(yīng)發(fā)生情況

91例MDR-TB患者中，81例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為89.0%。男性不良反應(yīng)發(fā)生率(90.6%)略高于女性(85.2%)；各年齡組不良反應(yīng)發(fā)生率也有所不同，發(fā)生率最高是45～<60歲年齡組，達到95.8%，60歲及以上年齡組不良反應(yīng)發(fā)生率最低，為77.8%；初治和復(fù)治患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為93.1%和87.1%，初治MDR-TB患者不良反應(yīng)發(fā)生率略高于復(fù)治患者；將4個研究地區(qū)按全球基金和非全球基金地區(qū)分類，非全球基金地區(qū)天津市不良反應(yīng)發(fā)生率為96.0%，略高于濮陽市、大慶市、衢州市3個全球基金地區(qū)不良反應(yīng)發(fā)生率。上述各組類別不良反應(yīng)發(fā)生率經(jīng)χ2檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

二、不良反應(yīng)發(fā)生的頻次、對治療的影響及發(fā)生的時間

1.不良反應(yīng)發(fā)生的頻次：全部患者共計發(fā)生147例次不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生頻次位列前三位的依次為胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性和關(guān)節(jié)痛或肌肉痛，分別占35.4%、17.7%和13.6%；出現(xiàn)腎臟毒性、甲狀腺功能紊亂和電解質(zhì)紊亂的患者例數(shù)較少，均為1.4%；只有1例患者出現(xiàn)了視神經(jīng)炎，占0.7%(表3)。

表2 不同類別在91例MDR-TB患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.不良反應(yīng)對治療的影響：發(fā)生不良反應(yīng)后，55.1%(81/147)的不良反應(yīng)不需要處理，可以繼續(xù)維持原治療方案；32.7%(48/147)患者的不良反應(yīng)需要更換或停用導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物；4.8%(7/147)患者的不良反應(yīng)出現(xiàn)后調(diào)整了藥物使用劑量；尚有7.5%(11/147)患者的不良反應(yīng)導(dǎo)致中斷了治療；導(dǎo)致患者中斷治療較多的不良反應(yīng)是超敏反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，沒有患者因電解質(zhì)紊亂、腎臟毒性、血液系統(tǒng)損害、甲狀腺功能紊亂、耳毒性和前庭功能障礙，以及關(guān)節(jié)痛或肌肉痛而停止治療者(表3)。

3.不良反應(yīng)發(fā)生的時間：MDR-TB患者治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的時間中位數(shù)為66 d，最短發(fā)生在治療當(dāng)日，最長的發(fā)生在治療第313 d。其中49.0%(72/147)患者不良反應(yīng)發(fā)生在治療1個月內(nèi)，76.2%(112/147)患者發(fā)生在治療2個月內(nèi)；不良反應(yīng)發(fā)生時間較早的有視神經(jīng)炎、電解質(zhì)紊亂及胃腸道反應(yīng)，出現(xiàn)的時間中位數(shù)分別為10 d、21 d和31 d；發(fā)生不良反應(yīng)最晚的為甲狀腺功能紊亂和血液系統(tǒng)損害等，出現(xiàn)的時間中位數(shù)分別為225 d和125 d(表3)。

4. 停用引起不良反應(yīng)的主要藥物：48例次患者因不良反應(yīng)停用或更換了抗結(jié)核藥物，其中18例次(37.5%)停用或更換了PAS，其次是Z和Pto，分別為12例(25.0%)和11例(22.9%)；因使用卡那霉素注射劑(Km)出現(xiàn)不良反應(yīng)而停止用藥的患者例次最少，僅3例(6.3%)(表4)。

討 論

一、MDR-TB患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因不良反應(yīng)中斷抗結(jié)核治療較少

本研究有89.0%的MDR-TB患者在治療過程中發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)。我國其他研究及各國報道的MDR-TB不良反應(yīng)發(fā)生率不盡相同，徐彩紅等[5]報道治療MDR-TB患者過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率為48.1%；俄羅斯和印度學(xué)者報道治療MDR-TB患者過程中不良反應(yīng)發(fā)生率分別為73.3%和58%[6-7]；而秘魯學(xué)者報道的不良反應(yīng)發(fā)生率高達100%[8]。盡管本研究不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但經(jīng)過對癥處理后，55.1%的不良反應(yīng)不需特殊處理，可以維持原治療方案，只有7.5%的患者最終因不良反應(yīng)退出。因不良反應(yīng)更換或停用可能引起不良反應(yīng)的藥物的比例較高，達到了32.7%。研究表明，完全因不良反應(yīng)中斷抗結(jié)核者治療少見[2]，本研究也支持此觀點；Nathanson等[9]報道因嚴(yán)重不良反應(yīng)而完全終止治療者僅占2%。因此提示，盡管MDR-TB患者出現(xiàn)不良反應(yīng)較常見，但只要及時監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生，掌握好更換或停用藥物及中斷治療的標(biāo)準(zhǔn)和指征，不會導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，不要隨意停藥或中斷治療。

表3 不同種類不良反應(yīng)在91例MDR-TB患者中的發(fā)生情況

表4 4個研究地區(qū)48例次患者因不良反應(yīng)停用或更換抗結(jié)核藥物情況

二、不良反應(yīng)的種類較多

本研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)種類較多，也比較分散，發(fā)生頻率最高的是胃腸道反應(yīng)，視神經(jīng)炎發(fā)生率最低，只發(fā)現(xiàn)1例。各國同類研究中不良反應(yīng)發(fā)生率皆以胃腸道反應(yīng)最為多見[6-11]，本研究也以胃腸道不良反應(yīng)出現(xiàn)頻次最高，為35.4%(以例次計)；與Nathanson等[9]報道惡心、嘔吐發(fā)生率為32.8%相近；在俄羅斯的研究中不良反應(yīng)發(fā)生率最高為胃腸道，占75.4%[6]；Van Deun等[11]報道(孟加拉國)不良反應(yīng)中胃腸道反應(yīng)占了71%。

值得注意的是關(guān)節(jié)痛或肌肉痛的發(fā)生率在本研究中位列第3位(13.6%)，但并未有患者因此中斷治療。俄羅斯報道其發(fā)生率為47.1%[6]，在全部不良反應(yīng)中列第2位。提示應(yīng)及時監(jiān)測患者尿酸水平，一旦患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛等要及時給予對癥治療，不要輕易停藥。

精神癥狀的不良反應(yīng)發(fā)生情況也不容忽視，在研究地區(qū)數(shù)據(jù)收集階段尚未有環(huán)絲氨酸的應(yīng)用，精神癥狀的發(fā)生率已達8.2%。因此在患者治療過程中心理支持十分重要。

三、不良反應(yīng)絕大部分出現(xiàn)在治療2個月內(nèi)

不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間長短不一，最快者在治療當(dāng)日即開始出現(xiàn)不良反應(yīng)，最長者達到313 d，可以看出不良反應(yīng)的發(fā)生會伴隨患者治療的整個療程。在治療初期，視神經(jīng)炎、胃腸道反應(yīng)和電解質(zhì)紊亂較早出現(xiàn)，隨著治療時間的推移，腎臟、血液和甲狀腺功能紊亂開始出現(xiàn)。但76.2%例次的不良反應(yīng)發(fā)生在開始治療的2個月內(nèi)，因此提示MDR-TB患者如能在開始治療2個月內(nèi)選擇住院治療，可以及時監(jiān)測和處理不良反應(yīng)，會在很大程度上減少因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥或停止治療的概率。

四、因不良反應(yīng)停止或更換的藥物

在全部不良反應(yīng)中，停用藥物最多的是PAS和Z，37.5%例次停用或更換的藥物為PAS, Km注射劑和Lfx需要停用或更換藥物的較少。提示應(yīng)指導(dǎo)患者PAS正確的服藥方法，可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。二線注射劑和氟喹諾酮類藥物為MDR-TB患者治療的核心藥物[2,12]，其合理應(yīng)用是MDR-TB患者治療成功的關(guān)鍵。本研究顯示較少的患者因應(yīng)用二線注射劑和氟喹諾酮類藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥，因此應(yīng)鼓勵患者堅持此2種藥物的使用，以保證治療效果。

五、進口和國產(chǎn)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況無差異

因目前進口和國產(chǎn)抗結(jié)核藥物在劑型和劑量上均有不同，本研究曾試圖比較兩者不良反應(yīng)發(fā)生的差異。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用進口抗結(jié)核藥物的3個全球基金項目地區(qū)與應(yīng)用國產(chǎn)抗結(jié)核藥物非全球基金項目地區(qū)的天津市發(fā)生不良反應(yīng)率在本研究中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.88，P=0.349)(表2)。因本研究中使用國產(chǎn)二線抗結(jié)核藥物的只有1個地區(qū)，應(yīng)用國產(chǎn)和進口抗結(jié)核藥物發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生情況是否有差異還有待進一步觀察。

六、小結(jié)

通過本研究提示，MDR-TB患者治療時盡管不良反應(yīng)發(fā)生率較高，發(fā)生的種類較多，持續(xù)時間也較長，但只有極少數(shù)患者需要停止治療。面對這些不良反應(yīng)的發(fā)生，只要及時監(jiān)測，掌握好不良反應(yīng)處理原則，不良反應(yīng)處理均能達到較好的效果。不要輕易停藥，尤其是停止二線注射劑和氟喹諾酮類這2種MDR-TB治療的核心藥物，甚至停止治療，以減少因不良反應(yīng)對治療的影響，保證患者的治療效果。

[1] 屠德華.正確認(rèn)識和處理抗結(jié)核藥品的不良反應(yīng). 中國防癆雜志,2008,30(4):269-270.

[2] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: emergency update 2008. Geneva：WHO，2008:50-73.

[3] World Health Organization. Global tuberculosis report 2013[DB/OL]. Geneva：World Health Organization，2013(2013-10-28)[2014-05-10]. http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/.

[4] 王宇. 耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案. 北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2012:16-17.

[5] 徐彩紅，李仁忠，阮云洲，等.耐多藥肺結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況分析.中華疾病控制雜志，2013，17(3):243-245.

[6] Shin SS, Pasechnikov AD, Gelmanova IY, et al. Adverse reactions among patients being treated for MDR-TB in Tomsk, Russia. Int J Tuberc Lung Dis, 2007, 11(12):1314-1320.

[7] Joseph P,Desai VB,Mohan NS, et al. Outcome of standar-dized treatment for patients with MDR-TB from Tamil Nadu, India. Indian J Med Res，2011，133(5):529-534.

[8] Furin JJ, Mitnick CD, Shin SS, et al. Occurrence of serious adverse effects in patients receiving community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2001, 5(7):648-655.

[9] Nathanson E,Gupta R, Huamani P, et al.Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis:results from the DOTS-Plus initiative. Int J Tuberc Lung Dis,2004,8(11):1382-1384.

[10] T?rün T, Güng?r G, Ozmen I, et al. Side effects associated with the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis，2005，9(12): 1373-1377．

[11] Van Deun A, Salim MA, Das AP, et al. Results of a standardised regimen for multidrug-resistant tuberculosis in Bangladesh. Int J Tuberc Lung Dis, 2004, 8(5):560-567.

[12] 中國防癆協(xié)會.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009).中國防癆雜志，2010，32(4):181-198.