鄧國防 雷建平 鄧群 吳于青

在結(jié)核病化療過程中，多種藥物聯(lián)合長期應(yīng)用較易發(fā)生過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、藥物熱或過敏性休克等癥狀，發(fā)生率可達(dá)6.7%[1]，其中少數(shù)超敏反應(yīng)可導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至危及患者生命。筆者收集了江西省胸科醫(yī)院2006年1月至2012年12月收治的32例出現(xiàn)超敏反應(yīng)的患者進(jìn)行臨床分析，現(xiàn)報告如下。

資料和方法

一、一般資料

回顧性分析江西省胸科醫(yī)院2006年1月至2012年12月收治的結(jié)核病患者服用抗結(jié)核藥后出現(xiàn)超敏反應(yīng)患者32例(簡稱“超敏組”)，其中男21例，女11例，年齡19～74歲，平均(35.7±4.2)歲；同期發(fā)生過敏反應(yīng)但非超敏反應(yīng)(簡稱“非超敏組”)患者32例，男19例，女13例，年齡18～72歲，平均(34.9±5.1)歲。所有患者均為初治結(jié)核病患者，抗結(jié)核治療方案藥物均采用異煙肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB)。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)藥疹診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病前無皮疹史及有明確的抗結(jié)核藥服藥史，服抗結(jié)核藥期間出現(xiàn)全身性皮疹，經(jīng)皮膚科醫(yī)師會診排除其他因素所致皮疹；(2)藥物熱診斷標(biāo)準(zhǔn)：使用抗結(jié)核藥物前無發(fā)熱史，服用抗結(jié)核藥期間出現(xiàn)發(fā)熱，排除其他病因或因素所致發(fā)熱，停用抗結(jié)核藥后體溫正常；(3)藥物性重度肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照Roussel Uclaf因果關(guān)系評價法的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]及文獻(xiàn)[3]中關(guān)于符合肝臟重度損傷的標(biāo)準(zhǔn)；同時排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，巨細(xì)胞病毒性肝炎，EB(Epstein-Barr)病毒性肝炎，酒精性肝炎，脂肪肝等，排除心功能不全或其他原因所致肝功能損害；(4)藥物性腎損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病前腎功能[血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)]正常，無腎臟疾病史及有明確的抗結(jié)核藥服藥史，服抗結(jié)核藥期間出現(xiàn)腎功能損害，經(jīng)腎科醫(yī)師會診排除其他因素所致腎功能損害；(5)血小板減少診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病前血小板正常，無血液疾病史及有明確的抗結(jié)核藥服藥史，服抗結(jié)核藥期間出現(xiàn)血小板減少(PLT<50×109/L)，經(jīng)血液科醫(yī)師會診排除其他因素所致血小板減少。

三、方法

1. 患者收集方法：通過查閱住院病歷，門診病歷以及電話回訪，收集入選患者的基本資料，臨床表現(xiàn)及治療情況。

2. 治療方法：所有超敏組患者入院后即停服所有抗結(jié)核藥物，并給予以下治療：還原型谷胱甘肽護(hù)肝、糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍琥珀酸鈉)、氯雷他定、葡萄糖酸鈣，維生素C等抗過敏；4例患者因多臟器功能障礙行持續(xù)血液濾過治療。非超敏組患者入院后停服抗結(jié)核藥物，并給予氯雷他定、葡萄糖酸鈣，維生素C等抗過敏治療。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；以t檢驗對計量資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，在α=0.05雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)下，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

1.兩組患者年齡，臨床癥狀出現(xiàn)時間和住院天數(shù)對比：表1結(jié)果表明，超敏組患者癥狀出現(xiàn)時間早于非超敏組，住院時間長于非超敏組，兩者之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.01)。

表1 兩組患者一般情況和臨床癥狀比較

2.兩組患者肝腎功能及血小板檢查結(jié)果對比：表2結(jié)果表明，超敏組患者肝腎功能損害程度及血小板減少程度明顯重于非超敏組，兩者之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

3. 兩組患者過敏藥物、預(yù)后進(jìn)行對比：表3結(jié)果表明，超敏組有2例患者死亡。

表2 32例患者肝腎功能損害比較

表3 兩組患者過敏藥物、預(yù)后比較

二、預(yù)后

32例超敏組患者在江西省胸科醫(yī)院經(jīng)治療后有28例治愈，另外4例轉(zhuǎn)外院行血液持續(xù)濾過治療，2例治愈，2例經(jīng)積極救治后死亡。死亡患者均為重癥肝炎、急性腎衰竭合并有彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，最后死于多臟器功能衰竭。32例非超敏組患者均在江西省胸科醫(yī)院得到臨床治愈。

討 論

一、 抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

據(jù)文獻(xiàn)報道，藥物超敏綜合征(drug-induced hypersen-sitivity syndrome，DIHS)是以發(fā)熱、皮疹、伴有臟器功能衰竭，多以服藥后1～8 周內(nèi)出現(xiàn)為特征的一系列嚴(yán)重反應(yīng)，是以巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞激活和細(xì)胞因子釋放免疫的介導(dǎo)反應(yīng)，包括皮膚、造血系統(tǒng)和肝臟、腎臟都易受到損害[4]?？菇Y(jié)核治療過程中易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，可致藥物性肝損害、皮疹及胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)異常、腎功能衰竭等超敏反應(yīng)，嚴(yán)重時可危及患者生命。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但病毒再活化、藥物解毒功能缺陷及免疫機(jī)制是研究熱點。

二、抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)臨床特征

本研究兩組患者年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示患者發(fā)生超敏反應(yīng)和非超敏反應(yīng)與年齡無明顯相關(guān)性。但多數(shù)發(fā)生在中青年段，可能與人體免疫狀態(tài)有關(guān)。

超敏組患者肝腎功能損害及血小板下降程度較非超敏組明顯嚴(yán)重，兩者之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。提示重要臟器功能嚴(yán)重受損是DIHS患者的危險信號，臨床醫(yī)生應(yīng)引起高度重視和防范，盡可能防止病情進(jìn)一步惡化，以免危及患者生命。超敏組患者服藥后出現(xiàn)一系列過敏反應(yīng)，肝腎功能受損尤其嚴(yán)重，雖經(jīng)積極對癥治療，仍難以短期內(nèi)控制因變態(tài)反應(yīng)所致的病情進(jìn)展，出現(xiàn)4例急性重型肝炎和急性腎功能衰竭，2例患者死于多臟器功能衰竭。

從研究可以看出，發(fā)生過敏反應(yīng)最多的是INH、RFP，其次是PZA、EMB，這對臨床醫(yī)生在試藥脫敏治療順序中具有一定的參考意義，對于盡量避免試藥再次出現(xiàn)嚴(yán)重的超敏反應(yīng)提供了有益的臨床依據(jù)。

三、抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)處理策略

患者一旦出現(xiàn)超敏反應(yīng)，病情進(jìn)展迅速，需要盡早診治，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，使用抗過敏藥物治療，尤其是早期應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素，首選甲潑尼龍琥珀酸鈉，由于此藥起效迅速、代謝快、副作用相對偏少、抗過敏反應(yīng)強(qiáng)，可短時間內(nèi)發(fā)揮作用，阻止病情進(jìn)一步惡化。

筆者體會，治療DIHS患者不宜使用多種護(hù)肝及護(hù)腎藥物，尤其是生物免疫制劑，在機(jī)體高敏狀態(tài)下更容易激起強(qiáng)烈的過敏反應(yīng)，應(yīng)盡量避免使用。待過敏反應(yīng)完全消退后再逐一小劑量試用抗結(jié)核藥物，通常順序為：EMB→PZA →INH，避免再次試用RFP，可酌情試用Lfx或Rft等。文獻(xiàn)報道RFP引起藥物超敏反應(yīng)的程度和頻率居首位，有多例RFP引起的過敏性休克、剝脫性皮炎、腎衰竭等致患者死亡的報告[5]，故筆者認(rèn)為RFP的試用應(yīng)十分慎重。至于具體如何試藥、試藥順序及流程均無統(tǒng)一模式，國內(nèi)外亦無規(guī)范可循，應(yīng)根據(jù)患者病情實施個體化試藥治療原則，這也是臨床醫(yī)生時常遇到的困惑和難題。

由于抗結(jié)核藥物的過敏反應(yīng)具有不可預(yù)測性、僅發(fā)生在某些人或人群(特異體質(zhì))、與用藥劑量和療程無明顯相關(guān)、在實驗動物模型上常無法復(fù)制、具有免疫異常的指征[2]，是當(dāng)前研究相對滯后的主要因素。但近年來，國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)研究證實人體人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因多態(tài)性可能與藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生有重要關(guān)系[6-8]，但是否抗結(jié)核藥物亦是如此？目前不清楚，期待今后會有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以便指導(dǎo)臨床實踐。

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