楊燕 胡華 陳影 王俊玲 朱曉雅 董嬌 范恒建

鮑曼不動桿菌(Ab)是不動桿菌屬中最常見的引起呼吸道感染的條件致病菌，近年來的臨床分離率和感染致病率逐年增高。鮑曼不動桿菌是一種革蘭陰性非發(fā)酵菌，廣泛存在于醫(yī)院環(huán)境、正常人皮膚表面等自然環(huán)境，當機體抵抗力下降、免疫功能低下時可成為優(yōu)勢菌引起機體感染。鮑曼不動桿菌曾對某些青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等抗菌藥敏感，但隨著廣譜抗生素和免疫抑制劑的廣泛使用，出現(xiàn)了多重耐藥(MDR-Ab)或泛耐藥(PDR-Ab)。?？漆t(yī)院中部分肺結核患者因病程長、反復入院，肺結構破壞、細胞免疫功能低下及長期應用抗生素等易并發(fā)下呼吸道感染。本研究分析了肺結核患者合并鮑曼不動桿菌感染的臨床特點及耐藥性，為專科醫(yī)院臨床合理用藥和控制醫(yī)院內感染提供客觀依據(jù)。

材料和方法

一、材料來源

1. 來源患者一般資料：2009年1月至2012年12月我院肺結核合并下呼吸道鮑曼不動桿菌感染患者129例。男84 例，女45例，年齡范圍15～93歲，中位年齡55歲。結核病診斷標準經(jīng)胸部X線片或CT與痰涂片陽性鑒定等方法確診[1]；Ab感染診斷標準參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案)》[2]。

2.相關試劑和儀器：血瓊脂、巧克力瓊脂和麥康凱瓊脂培養(yǎng)基(均為濟南百博公司生產(chǎn))；VITEK-32全自動微生物分析系統(tǒng)(法國生物梅里埃公司)。

二、研究方法

1.標本采集與處理：(1)留痰標準：清醒患者，晨起清潔口腔后深咳，盡量留取第一口痰或經(jīng)纖維支氣管鏡保護性氣管毛刷檢；意識障礙患者，清潔鼻腔用無菌吸痰管留痰；氣管切開者采用深部無菌吸痰法留取。同一患者1周內的相同標本視為重復分離菌株，不做重復統(tǒng)計。

2. 細菌分離、鑒定及藥敏試驗：符合留痰標準的患者采集標本立即送檢。嚴格按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》[3]及儀器的使用程序完成細菌的分離、培養(yǎng)、鑒定和藥敏試驗。鑒定藥敏判斷標準采用美國臨床與實驗室標準化研究所推薦的標準判定藥敏結果；同一患者不同時期培養(yǎng)獲得的相同菌株只統(tǒng)計第一次所分離菌株的藥敏結果。

3.數(shù)據(jù)的整理和分析：藥敏結果按抑菌圈直徑大小作為判定敏感度高低的標準，分為耐藥、中介和敏感。數(shù)據(jù)采用世界衛(wèi)生組織細菌耐藥性監(jiān)測軟件WHONET5.6軟件進行分析。

三、相關定義

PDR-Ab指包括對頭孢吡肟、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/三唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等抗生素均耐藥[4-5]。

結 果

1．臨床特點：2009年1月至2012年12月我院確診為肺結核合并下呼吸道感染，并經(jīng)呼吸道分泌物培養(yǎng)分離出鮑曼不動桿菌住院患者129例，2009年18例，2010年29例，2011年33例，2012年49例。合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)41例、支氣管擴張8例、間質性肺炎或肺間質纖維化11例、糖尿病26例。1年內反復住院≥2次且每次住院大于30 d 59例，連續(xù)應用激素>3周52例，抗結核治療前應用廣譜抗生素如青霉素、左氧氟沙星、頭孢類抗生素等109例。胸部CT新出現(xiàn)的大片狀陰影89例、空洞27例等。主要臨床癥狀和體征見表1。

表1 129例肺結核合并Ab感染患者的主要臨床特征

2. 不同年份鮑曼不動桿菌臨床分離株檢出情況：2009年1月至2012年12月我院臨床共分離出138株鮑曼不動桿菌呼吸道病原菌(不計重復菌株)，2009年25株(18.1%)，2010年32株(23.2%)，2011年39株(28.3%)，2012年42株(30.4%)。其中經(jīng)痰標本培養(yǎng)檢測107例(77.5%)、支氣管鏡下保護毛刷刷檢標本培養(yǎng)27例(19.6%)、氣管插管吸痰標本培養(yǎng)4例(2.8%)。

3. 鮑曼不動桿菌對常用抗生素的藥敏及耐藥情況：鮑曼不動桿菌對頭孢他啶、哌拉西林、頭孢噻肟、頭孢曲松耐藥情況最為嚴重，其次為哌拉西林-他唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等，對亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢哌酮-舒巴坦、米諾環(huán)素保持較好活性，具體見表2。

而且鮑曼不動桿菌對抗生素的耐藥幅度上升最快的為頭孢哌酮-舒巴坦和亞胺培南，至2012年分別為50.0%(21/42)、45.2%(19/42)，具體見表3。泛耐藥菌株共10株(7.2%，10/138)。

討 論

一、肺結核合并鮑曼不動桿菌感染檢出逐年增多

鮑曼不動桿菌是引起院內呼吸道機會性感染的重要病原菌[6]。近年來肺結核患者常常先在基層、綜合性醫(yī)院就診，經(jīng)過多次診斷性治療、反復住院以及廣譜抗生素應用無效才轉診到?？漆t(yī)院?；颊叨嗍锹韵摹I養(yǎng)低下、免疫力低下、肺實質結構破壞，且由于治療療程長、治療效果差、住院周期長或反復住院，加之廣譜抗生素的應用及侵襲性操作等更易合并下呼吸道機會性感染。肺結核患者使用左氧氟沙星、利福平、鏈霉素或阿米卡星及含棒酸類抗生素等藥物進行抗結核治療，這些藥物本身就是廣譜抗生素，這些藥物的長期、聯(lián)合使用可能引起菌群紊亂導致機會性感染。

表2 138株鮑曼不動桿菌臨床分離株對常用抗生素的耐藥情況

表3 不同抗菌藥物2009—2012年鮑曼不動桿菌藥敏檢測結果

肺結核合并鮑曼不動桿菌感染的患者常合并其他肺部基礎疾病[4]，此次研究發(fā)現(xiàn)其中COPD 41例、間質性肺炎或肺間質纖維化11例、支氣管擴張8例。而且1年內反復住院≥2次且每次住院>30 d的59例，連續(xù)應用激素>3周的52例，109例有應用廣譜抗生素史。因此對于經(jīng)正規(guī)抗結核治療無效或病情突然加重的肺結核患者要密切注意，而對于經(jīng)確診無抗結核藥物耐藥性的患者，要警惕醫(yī)院獲得性肺炎。肺結核合并獲得性肺炎的重要原因可能與條件致病菌引起的內源性感染和細菌從外界植入引起的外源性感染有關[7]。另有研究表明，鮑曼不動桿菌煙酰胺酶會影響一線抗結核藥物吡嗪酰胺的活化[8]。因此，有肺結核隔離病房的?？漆t(yī)院更應加強對呼吸系統(tǒng)感染的控制和預防，嚴格執(zhí)行無菌技術操作和各項消毒隔離制度，加強基礎護理及手衛(wèi)生，合理應用抗生素，從而有效降低院內感染的發(fā)生率。

二、專科醫(yī)院鮑曼不動桿菌在臨床分離感染菌中的分離率呈增加趨勢，且多重耐藥菌株迅速增加[5]

我院肺結核合并下呼吸道機會性感染者中經(jīng)呼吸道標本分離出鮑曼不動桿菌的患者例數(shù)逐年增多，對藥敏結果進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)在2009年頭孢哌酮-舒巴坦的敏感率最高96.0%，其次米諾環(huán)素60.0%、亞胺培南56.0%，而阿米卡星、左氧氟沙星、美羅培南、環(huán)丙沙星、慶大霉素、妥布霉素、頭孢他啶、哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦、四環(huán)素、頭孢曲松、復方新諾明、頭孢噻肟耐藥率在50%以上。而到2012年頭孢哌酮-舒巴坦、亞胺培南的敏感率分別下降到40.5%、52.4%，而耐藥率上升到50.0%、45.2%。頭孢吡肟、左氧氟沙星、美羅培南、環(huán)丙沙星、慶大霉素、頭孢他啶、頭孢曲松、哌拉西林、頭孢噻肟耐藥率仍在50%以上。這與國內外許多地區(qū)都出現(xiàn)敏感性下降、耐藥性逐漸增高的結果一致[9-10]。與2012年國內13家教學醫(yī)院呼吸科及呼吸科重癥監(jiān)護病房、呼吸科監(jiān)護病房鮑曼不動桿菌亞胺培南耐藥率(76.8%)低[11]。分析與目前綜合醫(yī)院臨床應用亞胺培南于抗鮑曼不動桿菌感染治療帶來的耐藥率越來越高[12]，而?？漆t(yī)院結核病房部分為負壓層流病房以及臨床應用碳青霉烯類抗生素較少有關。阿米卡星、慶大霉素耐藥率高但上升較慢與該類藥物目前仍適用于耐藥結核的治療以及因不可逆的不良反應較重，近年臨床應用減少有關。

目前鮑曼不動桿菌對抗生素產(chǎn)生耐藥的速度非?？欤叶酁槎嘀啬退?、泛耐藥菌株，常常失去時機導致臨床治療失敗[13]。國外雖然已有報道通過蛋白組學快速診斷野生型與耐藥鮑曼不動桿菌[14]，但目前臨床感染鮑曼不動桿菌的病死率仍然極高[12]。其耐藥機制主要是產(chǎn)生碳青霉烯酶 OXA-23酶以及外膜蛋白和青霉素結合蛋白的改變以及主動外排有關[15-16]。此次研究也分離出鮑曼不動桿菌泛耐藥株10株(7.2%)。但本研究也提示米諾環(huán)素一直保持有較好的敏感性，可考慮作為臨床治療嚴重多重耐藥的最后選擇[13]。因此對于結核病合并鮑曼不動桿菌感染使用抗生素更需嚴格規(guī)范，盡量在藥敏結果指導下用藥，減少經(jīng)驗用藥，防止耐藥率快速上升而造成嚴重后果[17]。

總之，在肺結核合并鮑曼不動桿菌感染患者對常用抗菌藥物的耐藥率均較高，多重耐藥現(xiàn)象嚴峻。對于老年、免疫力低下、肺實質結構破壞、長期應用抗結核藥物、長期反復住院、長期應用抗生素的這些患者，需要注意有無合并鮑曼不動桿菌感染的可能。因此，連續(xù)、動態(tài)、規(guī)范地監(jiān)測醫(yī)院感染病原菌的藥敏譜，掌握病原菌的流行病學及抗生素耐藥特性，進而有效避免鮑曼不動桿菌在結核專科醫(yī)院流行和傳播。

[1]中華人民共和國衛(wèi)生部疾病預防控制局，中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國疾病預防控制中心.中國結核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版).北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2008.

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