，，

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 青島 266003)

冠心病(CHD)亦稱缺血性心臟病(IHD)，病因不明，可能與環(huán)境、遺傳、生活方式等多因素有關(guān)。不同人群、不同定義的家族史研究結(jié)果均顯示，一級親屬中有CHD 早發(fā)(男性≤55歲，女性≤65歲) 的個(gè)體發(fā)生CHD的危險(xiǎn)是普通人群的12倍, 且親屬CHD 發(fā)生越早, 該個(gè)體罹患CHD的危險(xiǎn)越高[1]。炎癥反應(yīng)貫穿于CHD的始終，已有研究結(jié)果證實(shí)，炎癥因子與抗炎因子及其動態(tài)平衡對于斑塊的形成和穩(wěn)定具有重要作用[2]。目前，關(guān)于有CHD家族史的健康子女在罹患CHD前是否已存在炎性因子和抗炎因子等水平異常的報(bào)道甚少。本研究檢測有早發(fā)CHD家族史健康子女血清中炎性因子白細(xì)胞介素18(IL-18)、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)及抗炎因子脂聯(lián)素(APN)、白細(xì)胞介素10(IL-10)水平的變化，探討CHD的免疫發(fā)病機(jī)制，為CHD高危人群篩檢及其一級預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 對象及分組

1.1.1觀察組 隨機(jī)選擇來我院體檢中心查體的早發(fā)CHD病人的健康子女50例作為觀察組，男30例，女20例，年齡35～45歲。其中父母單方患有CHD者25例(單親組)，男15例，女10例；父母雙方均患CHD者25例(雙親組)，男15例，女10例。

1.1.2對照組 隨機(jī)選擇同期來我院體檢中心查體、無CHD家族史的健康子女25例作為對照組，男15例，女10例，年齡35～45歲。

所有研究對象均經(jīng)詢問病史、體格檢查、心臟超聲檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查(肝腎功能、血糖及血脂)等排除肥胖、肝腎功能不全、高脂血癥、糖尿病、重大心臟血管疾病等影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的疾病。

1.2 標(biāo)本采集和處理

所有受檢者禁食12 h,于清晨采集空腹肘靜脈血8 mL,分裝至4個(gè)試管，每管2 mL，在室溫下放置30 min后，離心10 min分離出血清，-20 ℃凍存?zhèn)錂z。IL-18、ICAM-1、IL-10及APN檢測采用競爭性酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)，試劑盒由青島福林生物有限公司提供，按試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較

各組受檢者血壓(Bp)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較，差異均無顯著意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各組ICAM-1、IL-10、IL-18和 APN水平比較

雙親組和單親組血清ICAM-1和IL-18均高于對照組，IL-10和APN均低于對照組，差異有顯著性(F=6.37～12.74,q=2.29～7.46,P<0.05)；雙親組與單親組相比較，血清ICAM-1和IL-18增高，IL-10和APN降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=2.41～4.24,P<0.05)。見表2。

3 討 論

炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化(AS)發(fā)病機(jī)制中的作用尚未完全明了，大量人和動物病理生理研究結(jié)果支持損傷-反應(yīng)學(xué)說，認(rèn)為AS病變始于血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和(或)由此引起的內(nèi)皮功能不良。動脈內(nèi)皮在有害因素的作用下受到損傷,表現(xiàn)為內(nèi)皮功能紊亂(如內(nèi)皮滲透性增強(qiáng)、內(nèi)皮舒張因子分泌減少、炎癥反應(yīng)、凝血和纖溶受到影響)或內(nèi)皮的完整性受到破壞，有利于脂質(zhì)沉積、炎性細(xì)胞和炎性遞質(zhì)在內(nèi)膜聚集、血小板和單核細(xì)胞的黏附以及內(nèi)膜表面血栓形成，從而形成粥樣硬化。而由各種促炎和抗炎因子如IL-18、ICAM-1、IL-10、APN等所形成的炎性因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中可能起重要作用。

TC(c/mmol·L-1)TG(c/mmol·L-1) BMI(kg/m2)Bp(p/kPa)4.43±0.410.86±0.3922.83±2.8715.33±1.164.51±0.450.93±0.4722.69±2.7415.48±1.124.37±0.360.97±0.5323.03±2.9115.27±1.23

IL-18ICAM-1IL-10APN 9.87±3.11287.30±103.7332.60±15.93117.67±28.0931.46±9.49494.34±259.9185.32±31.7349.29±14.98102.39±23.48762.74±449.04149.8±63.0717.65±7.35

IL-18是一種具有多向性效應(yīng)的促炎性因子,為一種由AS斑塊產(chǎn)生的因子，通過阻止膠原蛋白的合成，從而促進(jìn)易損斑塊的形成并趨于不穩(wěn)定，在炎癥反應(yīng)鏈中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[3]。IL-18可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，還能直接控制斑塊內(nèi)單核細(xì)胞沉積及細(xì)胞死亡，而這兩者是斑塊破裂和血栓形成的重要的決定性因素[4]。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，人類血管AS斑塊中存在IL-18及其受體IL-18R的表達(dá)，而正常血管則無IL-18及其受體IL-18R的表達(dá)；與無臨床癥狀病人相比，有癥狀的AS病人IL-18 mRNA表達(dá)明顯增高，提示IL-18與AS斑塊的形成及易損性有關(guān)[5]。

ICAM-1屬黏附分子中的免疫球蛋白超家族,正常情況下其在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)處于低水平,但在炎癥遞質(zhì)刺激后表達(dá)急劇增加,參與白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附及向血管外遷移(以單核細(xì)胞為主)[6],單核細(xì)胞在內(nèi)皮下攝取氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)變?yōu)榧せ畹木奘杉?xì)胞,后者一方面攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞,另一方面可向淋巴細(xì)胞提供抗原,觸發(fā)局部免疫反應(yīng)，共同促進(jìn)AS的慢性炎癥過程。激活的白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮，能夠通過一系列機(jī)制促進(jìn)內(nèi)皮損傷,血管功能障礙,使ICAM-1等黏附分子表達(dá)進(jìn)一步增加,進(jìn)而又吸引大量的白細(xì)胞,形成自我增殖的惡性循環(huán)。

APN是由脂肪細(xì)胞特異性分泌的具有類似膠原結(jié)構(gòu)的蛋白，其可抑制TNF-α誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、ICAM-1及IL-8的表達(dá),并可抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)和血管平滑肌細(xì)胞的增生、遷移，減少巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量[7]；抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)變；在受損的血管內(nèi)膜下、脂紋泡沫細(xì)胞中及心肌梗死區(qū)周邊幸存心肌細(xì)胞旁均有APN浸潤，提示APN可能直接作用于病變部位發(fā)揮心血管保護(hù)作用[8]。APN可抑制巨噬細(xì)胞中轉(zhuǎn)化因子受體蛋白3(CXCR3)及趨化因子配體的生成，防止外膜成纖維細(xì)胞由增殖轉(zhuǎn)化成肌纖維細(xì)胞并遷移至細(xì)胞內(nèi)膜、導(dǎo)致AS加重。

IL-10是由多種細(xì)胞分泌的多功能細(xì)胞因子,能抑制T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞激活和多種炎癥因子、生長因子合成,是一種理想的抗炎物質(zhì)。IL-10通過抑制細(xì)胞因子等炎癥遞質(zhì)合成，下調(diào)細(xì)胞黏附分子表達(dá)，抑制單核細(xì)胞貼壁，抑制組織因子(TF)及血栓形成，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)合成，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)生成[9]，通過抑制細(xì)胞凋亡和增殖以及影響膽固醇代謝等機(jī)制發(fā)揮穩(wěn)定并逆轉(zhuǎn)AS斑塊的作用。此外,IL-10能抑制泡沫細(xì)胞中ox-LDL導(dǎo)致的核因子(NF-κB)活化，從而抑制炎癥過程。

本文研究結(jié)果顯示，與無CHD家族史的健康子女比較，具有CHD家族史的健康子女血清炎癥因子IL-18、ICAM-1水平升高，而抗炎因子IL-10、APN水平降低。炎癥因子水平升高會導(dǎo)致一系列致AS的級聯(lián)反應(yīng)，而此時(shí)抗炎因子應(yīng)當(dāng)相應(yīng)的升高，從而拮抗炎癥反應(yīng)，早期阻斷AS的發(fā)生發(fā)展。本文研究中，具有早發(fā)CHD家族史的健康子女炎癥因子與抗炎因子失衡，炎性因子水平的升高增加了AS危險(xiǎn)性，而抗炎因子水平的降低削弱了其對AS的預(yù)防及保護(hù)，從而認(rèn)為是CHD的高危人群，應(yīng)積極采取一級預(yù)防措施(如改變生活方式等)防止CHD的發(fā)生。同時(shí)，鑒于炎性因子與抗炎因子平衡在CHD發(fā)病機(jī)制中的重要作用，可以早期通過藥物對促炎-抗炎平衡進(jìn)行調(diào)控，從而延緩CHD的發(fā)生發(fā)展，為CHD的防治提供了新的思路。

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