,,,,

(青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學科,山東 青島 266003)

在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中，促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)與促性腺激素(Gn)聯(lián)合應用是目前常用的控制性超促排卵方案。業(yè)已證實，黃體中期注射GnRH-a可顯著抑制內(nèi)源性黃體生成激素(LH)峰的出現(xiàn)，促進卵泡發(fā)育同步化，增加獲卵率，改善妊娠結(jié)局[1]。目前,IVF-ET中用于長方案超促排卵的GnRH-a有長效和短效兩種劑型。本文旨在探討國產(chǎn)長效、短效GnRH-a的亮丙瑞林和曲普瑞林在IVF-ET中的臨床應用效果?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2011年6月—2012年9月，選擇在我科行長方案降調(diào)的IVF/卵細胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)病人154例，其中57例采用國產(chǎn)亮丙瑞林降調(diào)(亮丙瑞林組)，97例采用國產(chǎn)曲普瑞林降調(diào)(曲普瑞林組)。不孕原因為女方輸卵管因素、多囊卵巢綜合征或男方因素(排除男方染色體異常者)。

1.2 研究方法

1.2.1降調(diào) 對月經(jīng)規(guī)律者行超聲顯像監(jiān)測卵泡，約于排卵后1周(黃體中期)注射GnRH-a；月經(jīng)不規(guī)律者于月經(jīng)第5天起口服避孕藥，月經(jīng)第21天注射GnRH-a。亮丙瑞林組病人給予亮丙瑞林(每支3.75 mg，麗珠公司)1.2 mg皮下注射1次；曲普瑞林組每天給予曲普瑞林(每支0.05 mg，成都天臺山制藥有限公司)0.05 mg皮下注射，約14 d。兩組均達到降調(diào)標準[2]：雌二醇(E2)<30 ng/L,卵泡刺激素(FSH)<5 U/L，LH<5 U/L，且無直徑大于10 mm的卵巢囊腫，子宮內(nèi)膜厚度<5 mm。

1.2.2促排卵 兩組達降調(diào)標準后,開始促排卵，給予尿促卵泡素(麗申寶，每支75 U，麗珠公司)肌注。根據(jù)病人年齡、體質(zhì)量指數(shù)、降調(diào)水平等具體情況決定Gn起始劑量，并根據(jù)卵泡發(fā)育情況、血清E2水平調(diào)整Gn劑量及用藥天數(shù)。當至少有兩個卵泡直徑達18 mm時停用Gn，并于當晚給予絨毛膜促性腺激素(HCG，每支5 000 U，麗珠公司)7 000 U或10 000 U肌注，36 h后經(jīng)陰B超介導下穿刺取卵，行IVF或ICSI。

1.2.3胚胎移植 卵子受精后，胚胎體外培養(yǎng)3 d，進行胚胎移植。根據(jù)相關(guān)文獻將Ⅰ、Ⅱ級胚胎定為優(yōu)質(zhì)胚胎[3]，視情況移植優(yōu)質(zhì)胚胎2或3枚入宮腔。

1.2.4黃體支持 常規(guī)給予黃體酮40 mg/d肌注、黃體酮膠丸(琪寧)0.1 g 每天2次口服。移植后12～14 d檢測血HCG，陽性者繼續(xù)黃體支持，并根據(jù)HCG值調(diào)整用藥。移植后4周，行超聲檢查發(fā)現(xiàn)妊娠囊及心管搏動可診斷為臨床妊娠。

1.2.5觀察指標 降調(diào)后于月經(jīng)第2天檢測血清E2、FSH、LH水平，B超監(jiān)測卵泡及子宮內(nèi)膜；于HCG日檢測血清E2、LH、P水平；統(tǒng)計Gn用量及天數(shù)、獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)胚率、妊娠率。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

兩組病人年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計學意義。兩組均達到降調(diào)標準，但月經(jīng)第2天血清E2、FSH、LH水平相比較差異均有統(tǒng)計學意義(t=2.217～3.665，P<0.05)。兩組Gn用量及天數(shù)、HCG日血清LH及P水平相比較差異均有統(tǒng)計學意義(t=4.599～6.114，P<0.05)；HCG日血清E2水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)胚率、妊娠率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1～3。

表1 兩組一般資料及降調(diào)后月經(jīng)第2天相關(guān)激素水平比較

與亮丙瑞林組比較，*t=2.217～3.665，P<0.05。

表2 兩組Gn用量及天數(shù)、HCG日相關(guān)激素水平比較

與亮丙瑞林組比較，*t=4.599～6.114，P<0.05。

表3 兩組臨床效果比較

3 討 論

有研究結(jié)果顯示，在IVF-ET中應用GnRH-a降調(diào)，能夠可逆性地阻斷垂體GnRH的釋放，防止內(nèi)源性LH峰過早產(chǎn)生，從而阻止卵泡過早成熟及黃素化[4-5]。目前，在國內(nèi)IVF-ET助孕中，較常采用長方案促排卵。

亮丙瑞林是一種長效GnRH-a，由視丘下部產(chǎn)生，為兩端封閉的水溶性九肽[6]。亮丙瑞林可以刺激垂體分泌Gn，但長期大量應用會抑制其分泌，故臨床上常用其治療或緩解子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、性早熟等多種性激素依賴性疾病[7-9]。注射用曲普瑞林的效價是天然GnRH-a的70～100倍，其分子結(jié)構(gòu)是將下丘腦分泌的GnRH第6位氨基酸用D-色氨酸取代[10]，目前廣泛用于IVF-ET中。有研究結(jié)果顯示，小劑量(1.2 mg)亮丙瑞林可達到較好的降調(diào)效果[11]。故本文用1.2 mg亮丙瑞林黃體中期皮下注射，與0.05 mg/d曲普瑞林降調(diào)效果進行比較。

本研究結(jié)果顯示，亮丙瑞林組降調(diào)后月經(jīng)第2天血清E2、FSH、LH水平低于曲普瑞林組，Gn用量及天數(shù)、HCG日血清LH水平高于曲普瑞林組，HCG日血清P水平低于曲普瑞林組。這可能由于長效GnRH-a對垂體的抑制作用較強所致。但兩組的獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)胚率、妊娠率比較差異均無統(tǒng)計學意義。表明在IVF-ET長方案控制性超促排卵中，黃體中期一次皮下注射1.2 mg亮丙瑞林與每天注射曲普瑞林0.05 mg臨床效果無顯著差異,并可減輕病人痛苦，應用方便，若病人分擔用藥還可節(jié)省用藥費用。

[參考文獻]

[1]LAM P M, CHEUNG L P, CHOY C M, et al. Effects of the intensity of downregulation on outcome of in vitro fertilization and embryo transfer[J]. Gynecol Endocrinol, 2002,16(2):143-150.

[2]李豫峰,王華麗,何巧花,等. 使用GnRH-a后完全降調(diào)與否與IVF結(jié)局的研究[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志, 2008,16(6):120-123.

[3]BALABAN B, UNMAN B, ISIKLAR A, et al. The effect of pronuclear morphology on embryo quality parameters and blastocyst transfer outcome[J]. Hum Reprod, 2001,16(11):2357-2361.

[4]PORTER R N, SMITH W, CRAFT I L, et al. Induction of ovulation for in-vitro fertilization using buserelin and gonadotropins[J]. Lancet,1984,2(8414):1284-1285.

[5]賓紅,賈晶,邱玉瑩. 促性腺素釋放素拮抗劑在體外受精-胚胎移植中的LH峰抑制[J]. 生殖與避孕, 2008,28(7):432-436.

[6]劉婧,涂家生. 醋酸亮丙瑞林的臨床應用和制劑研究進展[J]. 藥學與臨床研究, 2009,17(4):309-315.

[7]MERESMAN G F, BIBTAS M, LOMBARDI E, et al. Effect of GnRH analogues on apoptosis and release of interleukin-Ⅰ and vascular endothelial growth factor in endom etrial cell cultures from patients with endom eriosis[J]. Hum Reprod, 2003,18(9):1767-1771.

[8]林碧蓮,耿方明,金鑫. 醋酸亮丙瑞林臨床應用評價[J]. 中國處方藥, 2005,9(42):59-60.

[9]郭方,徐叢劍. 子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療研究進展[J]. 中國婦幼健康研究, 2006,17(6):510-511.

[10]吳重聰,阮永銘,楊桂艷,等. 三種曲普瑞林長方案在體外受精-胚胎移植中應用的比較性研究[J]. 臨床和實驗醫(yī)學雜志, 2010,9(10):1445-1447.

[11]張偉,祁秀娟,劉建新,等. 亮丙瑞林在體外受精-胚胎移植長方案促排卵中的降調(diào)節(jié)效果觀察[J]. 中國婦幼保健, 2012,27(9):1362-1364.