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(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032)

遠(yuǎn)端惡性膽管梗阻是由遠(yuǎn)端膽管系統(tǒng)或膽管附近惡性病變，如遠(yuǎn)端膽管腫瘤、壺腹周圍癌、胰腺癌等引起的膽管梗阻，可引起進行性加重的梗阻性黃疸，導(dǎo)致肝臟功能迅速惡化，并易引起嚴(yán)重的感染、胃腸道出血和腎衰竭，病死率極高[1]。由于大多數(shù)病人就診時已屬疾病晚期，腫瘤切除率較低，因此，膽管內(nèi)置入塑料或自體膨脹式金屬支架進行姑息性減壓治療，對于緩解病人梗阻性黃疸癥狀，提高其生活質(zhì)量至關(guān)重要[2]。與塑料支架相比，自體膨脹式裸金屬支架(USEMS)可以明顯延長支架的通暢時間，縮短病人的住院時間[3]。為了防止腫瘤向支架內(nèi)生長，進一步延長通暢時間，自體膨脹式覆膜金屬支架(CSEMS)被發(fā)明并應(yīng)用于臨床。然而，臨床實踐及隨機對照實驗中CSEMS的治療效果是否優(yōu)于USEMS并無統(tǒng)一結(jié)論。本研究通過整合目前可以搜索到的全部隨機對照實驗資料，比較CSEMS與USEMS治療遠(yuǎn)端膽管惡性梗阻的利與弊。

1 材料與方法

1.1 材料來源

通過計算機分別在MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library及web of knowledge(1994年1月—2013年5月)、CBM(1994年1月—2013年1月)、VIP(1994年1月—2013年1月)、CNKI(1994年1月—2013年5月)及萬方數(shù)據(jù)庫(1994年1月—2013年5月)進行相關(guān)資料的檢索。英文檢索詞包括pancreatic neoplasms、bile duct neoplasms、bile duct obstruction、bile duct diseases、cholestasis、obstructive jaundice、covered self-expandable metal stent、uncovered self-expandable metal stent、stents、endoprosthesis及 randomized controlled trials。中文檢索詞包括胰腺腫瘤、膽管腫瘤、膽管梗阻、膽汁淤積、內(nèi)鏡、覆膜金屬支架、裸金屬支架、金屬支架及隨機對照實驗。對所有檢索到的文獻，通過查閱其參考文獻擴展檢索的范圍，以盡量增加隨機對照文獻資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機對照實驗(RCTs)并且沒有發(fā)表狀態(tài)(期刊全文、會議簡報、摘要或書信)的限制。研究文獻的語種限制為英語及中文。②研究對象：采用CSEMS或USEMS置入進行姑息性治療遠(yuǎn)端惡性膽管梗阻的病人。③干預(yù)措施：比較CSEMS或USEMS對遠(yuǎn)端膽管惡性梗阻的臨床治療效果。④測量指標(biāo)：支架在置入后3、6及12月的通暢率、支架的通暢時間、病人的生存時間及膽管復(fù)發(fā)梗阻、支架移位(有十二指腸乳頭切開或無)、胰腺炎、膽囊炎、膽管炎、穿孔、出血、住院時間、腫瘤的長入(通過網(wǎng)眼長入)、腫瘤的過度生長(支架的遠(yuǎn)端和近端)情況等。

1.3 質(zhì)量評價與資料提取

由兩名研究者按設(shè)計好的表格提取文獻資料并進行質(zhì)量評價，如遇分歧，通過討論解決，必要時由第3名研究人員協(xié)助解決。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊中關(guān)于隨機對照質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價，包括隨機分配方法是否正確、分配方案是否隱藏、是否使用盲法、數(shù)據(jù)是否完整及是否選擇性報告研究結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供RevMan 5.2軟件進行meta分析。首先用卡方檢驗分析納入研究結(jié)果的異質(zhì)性。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。當(dāng)各研究間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。二分類變量以比數(shù)比(OR)為療效分析統(tǒng)計量；連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)處理，各效應(yīng)量均以95%CI表示。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的文獻

共檢索到12篇比較CSEMS與USEMS的隨機對照實驗文獻，均為英文，其中全文6篇[4-9]，會議摘要6篇[10-15]，共1 296例研究對象。納入的文獻分別來自美國、瑞典、韓國、日本及新西蘭等，最大樣本量為400例[6]，最小樣本量為43例[11]，USEMS組共639例，CSEMS組共657例，其中涉及部分覆膜支架研究的文獻4篇[4-6,10]，涉及完全覆膜支架與部分覆膜支架混合研究的文獻2篇[7-8]，不清楚是部分還是完全覆膜支架研究的文獻5篇[11-15]，涉及完全覆膜支架研究的文獻1篇[9]。2篇文獻中支架為經(jīng)皮置入[7-8](圖1)。納入研究的偏倚和基線資料見表1、2。連續(xù)性變量數(shù)據(jù)資料見表3。

2.2 支架置入后3、6、12月的通暢率

本文3篇文獻[4,6,8]包含了592例病人，報道了置入后3月支架通暢率。4篇文獻[4-6,8]包含721例病人，報道了支架置入后6和12個月的通暢率。統(tǒng)計結(jié)果顯示，CSEMS與USEMS在置入后3、6及12個月時通暢率比較差異無顯著性(OR=1.25～1.82;95%CI0.63～5.25;P>0.05)。

2.3 支架通暢時間

本文10篇文獻報道了1 136例病人支架通暢時間，所得結(jié)果用中位數(shù)[5,9,11,13-13]、區(qū)間[4]或第一四分位數(shù)[6]表示，僅KROKIDIS等[7-8]的2篇文獻使用均值與標(biāo)準(zhǔn)差表示，所以無法進行meta分析。其中5篇文獻[4,7-8,11,15]表明CSEMS組保持通暢的時間更長且差異具有顯著性。4篇文獻[5,6,9,13]表明CSEMS組與USEMS組相比，支架通暢時間差異無顯著性。1篇文獻[14]表明USEMS組保持支架通暢的時間更長且差異具有顯著性(表3)。

2.4 生存時間

本文6篇文獻[4-9]提供了849例病人的生存時間。其中5篇文獻[4-6,8-9,11]所提供的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(Median)、區(qū)間(R)或四分位間距(IQR)表示，無法合并進行meta分析，但是結(jié)果都表明CSEMS組與USEMS組間差異無顯著性。而2010年KROKIDIS等[7]的文獻中報道CSEMS組病人的生存時間明顯長于USEMS組，且差異具有顯著性。見表3。

2.5 支架移位

本文9篇文獻[4-8,10,12,14-15]報道了1 108例病人支架移位情況，結(jié)果表明，CSEMS組支架移位概率明顯高于USEMS組(OR=9.91;95%CI2.98～32.95;P<0.01)。

2.6 胰腺炎

本文8篇文獻[4-5,7-9,12,14-15]報道了1 070例病人支架置入后發(fā)生胰腺炎情況，結(jié)果表明CSEMS組與USEMS組發(fā)生胰腺炎的概率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.35;95%CI0.60～3.07;P>0.05)。

2.7 膽囊炎

本文7篇文獻[4-8,14-15]報道了支架置入后888例病人發(fā)生膽囊炎的情況，結(jié)果表明CSEMS組病人患膽囊炎的概率無明顯提高，兩組間比較差異無顯著性(OR=1.07;95%CI0.42～2.73;P>0.05)。

2.8 膽管炎

本文3篇文獻[6,12,14]報道了支架置入后561例病人發(fā)生膽管炎情況， CSEMS組與USEMS組發(fā)生膽管炎的概率差異無顯著性(OR=0.98;95%CI0.26～1.63;P>0.05)。

2.9 出血

本文4篇文獻[4,6-8]報道了支架置入后652例病人出血情況， CSEMS組與USEMS組發(fā)生出血的概率差異無顯著意義(OR=0.45;95%CI0.12～1.64;P>0.05)。

2.10 穿孔

本文4篇文獻[5-7,12]報道了支架置入后703例病人發(fā)生膽管穿孔情況，CSEMS組與USEMS組發(fā)生膽管穿孔概率差異無顯著性(OR=2.48;95%CI0.57～10.81;P>0.05)。

2.11 住院時間

本文2篇文獻[7-8]報道了140例病人的住院時間，其結(jié)果以平均數(shù)(Mean)與標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示，合并結(jié)果進行meta分析，CSEMS組與USEMS組平均住院時間差異無顯著意義(0.27 d;95%CI0.70～0.15;P>0.05)。見表3。

2.12 復(fù)發(fā)膽管梗阻

本文9篇文獻[4-9,12,14,15]報道了1 130例病人支架置入后膽管梗阻復(fù)發(fā)情況，CSEMS組與USEMS組膽管梗阻復(fù)發(fā)概率差異無顯著意義(OR=0.98;95%CI0.39～1.06;P>0.05)。

2.13 腫瘤長入

本文8篇文獻[4-8,10,14,15]報道了994例病人腫瘤長入支架情況， CSEMS組發(fā)生腫瘤長入支架概率明顯小于USEMS組(OR=0.15;95%CI0.05～0.45;P<0.01)。

2.14 腫瘤過度生長

本文8篇文獻[4-8,10,14,15]報道了994例病人支架兩端腫瘤過度生長情況， CSEMS組發(fā)生腫瘤過度生長概率明顯高于USEMS組(OR=1.87; 95%CI1.06～3.30;P<0.05)。

3 討 論

覆膜金屬支架發(fā)明的主要目的是延長支架的通暢時間，降低支架阻塞率。然而對目前發(fā)表的所有相關(guān)文獻進行合并meta分析后發(fā)現(xiàn)，在支架置入后的3、6及12個月，CSEMS與USEMS的支架通暢率并無顯著差別，而且兩組病人發(fā)生再次膽管梗阻的概率也并無顯著差別。進一步分析CSEMS是否提高了支架的通暢時間，結(jié)果顯示，搜索得到的實驗數(shù)據(jù)以不同的形式進行統(tǒng)計，并且把支架再阻塞、支架脫落和病人死亡都?xì)w為支架通暢的截止時間，而無統(tǒng)一的度量標(biāo)準(zhǔn)。盡管我們嘗試聯(lián)系文獻的作者，但是一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)仍然缺失，所以限制了對實驗資料的meta分析。但是我們對影響CSEMS通暢的多種因素進行分析后顯示，雖然CSEMS發(fā)生腫瘤長入的概率更小，但伴有腫瘤的過度增長及支架移位概率的增高?？梢婋m然覆膜阻擋了腫瘤從支架網(wǎng)孔長入，但是這種作用的益處卻可因支架兩端腫瘤的過度生長及支架的移位而抵消。此外，除了腫瘤所致梗阻外，食物的阻塞以及支架與十二指腸乳頭的距離也是非常重要的原因，但是由于文獻中缺少對此的具體描述，本研究無法確定食物阻塞是否與支架至十二指腸乳頭的距離相關(guān)。進一步分析支架置入的方式，研究顯示KROKIDIS 等[7-8]的實驗中支架為經(jīng)皮置入，實驗結(jié)果表明，CSEMS可保持支架通暢的時間更長，其余實驗中支架為內(nèi)鏡下逆行置入。本研究對相關(guān)文獻進行了搜索，遺憾的是并未搜查到經(jīng)皮與逆行置入支架治療膽管梗阻的隨機對照實驗研究，所以我們不能明確經(jīng)皮置入的效果是否優(yōu)于內(nèi)鏡下逆行支架置入，但是因為支架由不同部位置入，細(xì)菌的暴露情況及支架置入的角度均可能影響到兩種方法的臨床效果。

圖1 文獻篩選流程圖

SMITS[10]ISAYAMA[4]LEE[11]GONZALEZ-HUIX[12]CHO[13]TELFORD[5]KULLMAN[6]KROKIDIS[7]KROKIDIS[8]KIM[14]KITANO[15]UNG[9]

表2 12個隨機對照實驗的基線資料

表3 連續(xù)性變量資料

注：Q1:第一四分位數(shù)。

此外，通過分析6篇報道病人生存時間的文獻顯示，其中5篇文獻[4-6,8,9]中兩組病人的生存時間均無顯著性差異，只有2010年KROKIDIS等[7]在1篇文獻中報道CSEMS可顯著提高病人的生存時間。而KROKIDIS 等[8]在2011年的實驗中擴大了兩組病人的數(shù)量，結(jié)果表明兩組病人的生存時間并無顯著性差異。因此，KROKIDIS等[7]2010年實驗中病人生存期的差異很可能是由于實驗病人樣本量不足所造成的。

與金屬支架的置入相關(guān)的并發(fā)癥包括胰腺炎、膽囊炎、膽管炎、膽管出血及穿孔等，與遠(yuǎn)端膽管惡性梗阻病人的生活質(zhì)量密切相關(guān)，而通過對相關(guān)文獻資料的meta分析顯示，與USEMS組病人相比，置入CSEMS的病人發(fā)生胰腺炎、膽囊炎、膽管炎、膽管出血及穿孔的概率差異并無顯著性。

綜上所述，與USEMS相比，CSEMS的優(yōu)勢并不明確，CSEMS并不能提高遠(yuǎn)端膽管惡性梗阻病人在3、6及12個月的支架通暢率以及病人的生存時間，并且不能確切表明可顯著提高支架的通暢時間，以及不能顯著減少病人發(fā)生胰腺炎、膽囊炎、膽管炎、膽管出血及穿孔等并發(fā)癥的概率。

[參考文獻]

[1]BROWN K T, COVEY A M. Management of malignant bi-liary obstruction [J]. Tech Vasc Interv Radiol, 2008,11(1):43-50.

[2]KIM J H. Endoscopic stent placement in the palliation of malignant biliary obstruction [J]. Clin Endosc, 2011,44(2):76-86.

[3]DAVIDS P H, GROEN A K, RAUWS E A, et al. Rando-mised trial of self-expanding metal stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction [J]. Lancet, 1992,340(8834/8835):1488-1492.

[4]ISAYAMA H, KOMATSU Y, TSUJINO T, et al. A prospective randomised study of “covered” versus “uncovered” diamond stents for the management of distal malignant biliary obstruction [J]. Gut, 2004,53(5):729-734.

[5]TELFORD J J, CARR-LOCKE D L, BARON TH, et al. A randomized trial comparing uncovered and partially covered self-expandable metal stents in the palliation of distal malignant biliary obstruction [J]. Gastrointest Endosc, 2010,72(5):907-914.

[6]KULLMAN E, FROZANPOR F, SODERLUND C, et al. Covered versus uncovered self-expandable nitinol stents in the palliative treatment of malignant distal biliary obstruction: results from a randomized, multicenter study [J]. Gastrointest Endosc, 2010,72(5):915-923.

[7]KROKIDIS M, FANELLI F, ORGERA G, et al. Percuta-neous treatment of malignant jaundice due to extrahepatic cholangiocarcinoma: covered Viabil stent versus uncovered Wallstents [J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2010,33(1):97-106.

[8]KROKIDIS M, FANELLI F, ORGERA G, et al. Percutaneous palliation of pancreatic head cancer: randomized comparison of ePTFE/FEP-covered versus uncovered nitinol biliary stents [J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2011,34(2):352-361.

[9]UNG K A, STOTZER P O, NILSSON A, et al. Covered and uncovered self-expandable metallic hanarostents are equally efficacious in the drainage of extrahepatic malignant strictures: results of a double-blind randomized study [J]. Scand J Gastroenterol, 2013,48(4):459-465.

[10]SMITS M E, RAUWS E, GROEN A K, et al. Preliminary-results of a prospective randomized study of partially covered wallstents vs noncovered wallstents [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 1995,41(4):416.

[11]LEE S H, CHA S W, CHEON Y K, et al. A randomized controlled comparative study of covered versus uncovered self-expandable metal stent for malignant biliary obstruction [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2004,59S(5):B188.

[12]GONZALEZ-HUIX F, HUERTAS C, FIGA M, et al. A randomized controlled trial comparing the covered (CSEMS) versus uncovered self-expandable metal stems (USEMS) for the palliation of malignant distal biliary obstruction (MDBO): interim analysis [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2008,67(5):B166.

[13]CHO Y D, CHEON Y K, YOO K S, et al. Uncovered versus covered self-expanding metallic stents for inoperable malignant distal biliary obstruction: a prospective randomized multicenter study [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2009,69(5): B137.

[14]KIM J H, LEE Y, HWANG J C, et al. A prospective compa-rison of covered and uncovered self expandable metal sterns for the palliation of distal malignant biliary obstruction [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2010,71(5):B301.

[15]KITANO M, YAMASHITA Y, TANAKA K, et al. Drastic improvement of patency of covered self-expandable metal stents for distal biliary obstruction caused by pancreatic carcinomas: a randomized multicenter study comparing covered and uncovered stents [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2012,75S(4):123.