，，，，

(1 青島市市立醫(yī)院東院區(qū)神經(jīng)外科，山東 青島 266071； 2 青島市商業(yè)職工醫(yī)院腫瘤內科)

在中樞神經(jīng)損傷的綜合治療策略中，手術是首選治療方法。然而，發(fā)生于周圍神經(jīng)的損傷，尤其是藥物性損傷，手術往往無能為力。目前，臨床周圍神經(jīng)藥物性損傷較為突出的藥物就包括廣譜抗癌藥物草酸鉑。草酸鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，廣泛應用于結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等腫瘤的治療。尤其在結直腸癌中，其更表現(xiàn)出獨特的抗癌效果。然而，由于其分子結構特點，該藥物的周圍神經(jīng)毒性尤為明顯。目前對于草酸鉑的神經(jīng)毒性尚無特效治療方法，國內通過對氨磷汀、α-脂酸、還原型谷胱甘肽等藥物用于防治草酸鉑毒性進行觀察，療效均不確切。為了對草酸鉑周圍神經(jīng)毒性的治療進行進一步探索，本研究選擇近3年我院收治的應用草酸鉑化療的134例病例，通過隨機分組和研究對照，觀察比較不同藥物的治療效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

2009年1月—2013年9月，我院應用草酸鉑化療治療病人134例，男88例，女46例，年齡24～71歲，中位年齡為55歲。病理類型：胃癌66例，結腸癌43例，直腸癌24例，小腸癌1例。入組標準：①病理診斷明確；②應用含草酸鉑方案全身化療；③KPS評分≥60分；④主要實驗室檢查指標如血常規(guī)、生化全套及心電圖示均無化療禁忌證；⑤既往無周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變且化療期間未應用其他對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響的藥物。將符合入組條件病人按隨機數(shù)字表法分為觀察組、對照組和空白組。觀察組41例，男28例，女13例；年齡42～71歲；胃癌18例，結腸癌14例，直腸癌9例。對照組55例，男38例，女17例；年齡30～63歲；胃癌29例，結腸癌18例，直腸癌7例,小腸癌1例。空白組38例，男22例，女16例；年齡24～67歲；胃癌19例，結腸癌11例，直腸癌8例。3組病人一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治療方法 所有入組病人治療方案中草酸鉑劑量強度均為130 mg/m2，每周期第1天靜脈滴注，每21 d為1周期。觀察組化療同時給予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂20 mg/d，每周期第1～14天靜脈滴注。對照組病人化療同時給予還原型谷胱甘肽2.4 g/d，每周期第1～14天靜脈滴注?？瞻捉M單純化療，不應用任何神經(jīng)系統(tǒng)保護性藥物。每組化療4個周期。

1.2.2評價指標 所有入組病人在化療4周期后，依據(jù)WHO抗腫瘤藥物神經(jīng)毒性不良反應分度標準[1]評價周圍神經(jīng)毒性發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行處理。計數(shù)資料組間比較采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

所有入組病人在觀察治療期間均未發(fā)生4度周圍神經(jīng)毒性反應。觀察組病人周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組和空白組(Z=-2.607、2.890，P<0.05)。對照組與空白組相比，周圍神經(jīng)毒性反應無明顯差別(P>0.05)。見表1。

表1 各組化療4周期后周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率及其比較(例(χ/%))

3 討 論

周圍神經(jīng)分為腦神經(jīng)、脊神經(jīng)和自主神經(jīng)，分布遍及全身皮膚黏膜、肌肉、骨關節(jié)、血管及內臟等。其分布范圍內均可發(fā)生任何形式的損傷。臨床常見周圍性神經(jīng)損傷包括各種外傷缺血性損傷、放射性損傷、藥物性損傷及其他醫(yī)源性損傷。在藥物性損傷中，又以化療藥物的周圍神經(jīng)毒性損傷為最常見，其中草酸鉑的周圍神經(jīng)毒性尤為突出，受到臨床醫(yī)生的廣泛重視。草酸鉑是目前臨床治療消化系統(tǒng)腫瘤具有顯著療效的主要化療藥物[2]，尤其在晚期胃癌治療中其療效高達38%～43%，明顯優(yōu)于順鉑與氟尿嘧啶組成的治療方案[3]。正因如此，該藥物在臨床廣泛應用而隨之帶來的周圍神經(jīng)毒性反應影響巨大。以往臨床經(jīng)驗認為化療藥物導致的周圍神經(jīng)毒性尚無有效的防治手段[4]。關于草酸鉑引起周圍神經(jīng)毒性機制，近年來國內外進行了許多研究和探討，提出了各種學說。KRISHNANA等[5]研究結果表明，草酸鉑導致神經(jīng)毒性的重要機制與電壓門控Na+通道的功能障礙有關。還有相關實驗結果證明，在經(jīng)草酸鉑處理的神經(jīng)母細胞SH-SY5S中，抑制細胞凋亡的blc-2蛋白明顯減少，而促進細胞凋亡的P53蛋白則明顯增多[6]。此外，還有脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元靶點說、活性氧致神經(jīng)元細胞DNA損傷引起神經(jīng)元凋亡等相關學說[7]。

臨床上針對草酸鉑的神經(jīng)毒性采用許多藥物或者方法進行預防和治療，如還原型谷胱甘肽、卡馬西平、加巴噴丁、氨磷汀、α-硫辛酸等。雖有部分臨床觀察顯示出一定的防治效果，但療效尚不肯定。

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂主要用于治療神經(jīng)系統(tǒng)損傷并且有促進神經(jīng)修復的作用，近年來在臨床應用中發(fā)現(xiàn)該藥對化療藥物的周圍神經(jīng)毒性有一定的治療作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂是一種糖脂，鑲嵌于細胞雙層脂質膜結構中，既是神經(jīng)細胞的成分之一，也是參與神經(jīng)病變修復的主要物質[8]。其作用機制為：①保護細胞膜，恢復細胞膜酶的活性；②能加強神經(jīng)細胞膜上Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，增加細胞膜和線粒體膜的穩(wěn)定性，促使ATP合成增多；③對Ca2+親和力高，減少Ca2+內流，緩解Ca2+超載引起的神經(jīng)細胞損傷和水腫；④減少自由基形成，保護線粒體膜結構和功能，降低其通透性，減輕基質水腫，從而改善線粒體的呼吸功能；⑤增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，促進神經(jīng)細胞再生[9]；⑥減少興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，抑制其受體的病理性興奮；⑦增強對維持神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、功能及修復具有非常重要作用的神經(jīng)生長因子(NGF)的功能，促進神經(jīng)再生[10]。

本研究基于以上理論和臨床實踐基礎，在應用草酸鉑化療的病人中同步應用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂和還原型谷胱甘肽，并設對照組輔助觀察。結果顯示，應用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂組的神經(jīng)毒性反應較其他組明顯降低，病人化療期間生活質量提高，對化療依從性增加，能更好地配合進一步治療。本研究結果提示，應用草酸鉑方案全身化療同步應用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂，可在一定程度上緩解草酸鉑的周圍神經(jīng)毒性反應，其效果明顯優(yōu)于還原型谷胱甘肽的對照組以及未使用治療藥物的空白對照組，而且單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂在臨床應用中安全性較好。雖然曾有該藥物引起寒戰(zhàn)、心悸、頭暈等不良反應的臨床個案報道[11],但在本組病人中并未發(fā)生，所有應用該藥的病人用藥后無明顯急性或慢性不良反應。通過本文的探討觀察，為今后臨床草酸鉑乃至其他藥物神經(jīng)毒性的防治提供了臨床經(jīng)驗，為緩解病人周圍神經(jīng)損傷所致的各種不適癥狀提供了新的選擇。也為周圍神經(jīng)損傷的基礎研究提供了一定的數(shù)據(jù)參考，同時為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的藥理研究和藥效觀察增加了考察資料。當然，本研究觀察例數(shù)有限，在藥物劑量強度與臨床癥狀的關系研究，藥物長期療效觀察方面尚存在不足，建議今后臨床觀察中繼續(xù)積累病例，進行大樣本隨機雙盲觀察，并設立不同用藥劑量分層研究，同時建立起長期隨訪機制，以期研究結論更加確切肯定。

[參考文獻]

[1] 周際昌. 實用腫瘤內科學[M]. 2版. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2003:24.

[2] 呂紅春,安永恒,何信佳,等. 奧沙利鉑聯(lián)合單次大劑量照射對大鼠胰腺的放射損傷[J]. 齊魯醫(yī)學雜志, 2013,28(3):207-210.

[3] 趙東河,趙園園,張蕊,等. 硫普羅寧聯(lián)合奧沙利鉑對抗腫瘤作用的影響[J]. 齊魯醫(yī)學雜志, 2011,26(5):408-411.

[4] 慕竹青,張桂芳,周林靜,等. 燈盞花素預防化療藥物所致周圍神經(jīng)毒性療效觀察[J]. 中華實用診斷與治療雜志, 2011,25(5):495-496.

[5] KRISHNAN A V, GOLDSTEIN D, FRIEDLANDER M, et al. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy[J]. Muscle Nerve, 2005,32(1):51-60.

[6] DONZELLI E, CARFM, MILOSO M, et al. Neurotoxicity of Platinum compounds: comparison of the effects of cisplatin and oxaliplatin on the human neuroblastoma cell line SH-SY5Y[J]. J Neurooncol, 2004,67(1/2):65-73.

[7] CAVALETTI G, TREDICI G, PETRUCCIOLI M G, et al. Effects of different schedules of oxaliplatin treatment on the peripheral nervous system of the rat[J]. Eur J Cancer, 2001,37(18):2457-2463.

[8] 張芳,張蕾. 申捷配合綜合康復治療42例腦卒中患者療效分析[J]. 中國醫(yī)藥導報, 2007,4(27):168-168.

[9] 張淋坤,張引成. 神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂的研究進展[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志, 2010,13(10):89-93.

[10] 董陽,沈若武,季愛玉,等. 環(huán)磷酰胺對大鼠坐骨神經(jīng)損傷后NGF表達影響[J]. 青島大學醫(yī)學院學報, 2013,49(3):216-218.

[11] 鄺俊健,吳麗明. 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液致嚴重過敏性皮疹1例[J]. 中國藥物警戒, 2010,8(8):510.