，，，，

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院2009級(jí)預(yù)防醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)，山東 青島 266021； 2 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院2010級(jí)預(yù)防醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)；3 青島市城陽(yáng)區(qū)疾病預(yù)防控制中心計(jì)劃免疫科； 4 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室)

全球成人中體質(zhì)量超標(biāo)準(zhǔn)(超標(biāo))總數(shù)已超過(guò)11億，其中肥胖人數(shù)達(dá)3.12億。兒童中大約有10%為超標(biāo)或肥胖[1-2]。肥胖易引起心腦血管疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病等并發(fā)癥，加速機(jī)體衰老與死亡，應(yīng)予以重視。解耦聯(lián)蛋白2(UCP2)基因是肥胖的一個(gè)候選基因。UCP2基因-866G/A多態(tài)性的A等位基因?qū)W洲人肥胖的發(fā)生起保護(hù)作用[3]。然而，在同一種族中，45I/D和A55V多態(tài)性與肥胖的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。因此，本研究收集有效的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以探討它們之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方案

以“obesity”、“UCP2 45 bp I/D”、“UCP2 Ala55Va”、“UCP2”等為檢索詞從PubMed、Science Direct Online、Springer Link、EBSCO and Google Scholar databases等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索并收集相關(guān)文獻(xiàn)。語(yǔ)言種類(lèi)限定為英語(yǔ)，研究對(duì)象為人類(lèi)。檢索日期為1980年1月1日—2013年2月28日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)研究類(lèi)型為病例-對(duì)照研究或隊(duì)列研究；②病例-對(duì)照研究中病例組和對(duì)照組或隊(duì)列研究中暴露組和非暴露組均提供每種基因型的分布頻率；③每項(xiàng)研究的研究對(duì)象都來(lái)自同一時(shí)期的高加索人。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法獲得基因型分布頻率的文獻(xiàn)。如果來(lái)自同一研究人群的數(shù)據(jù)被發(fā)表多次則選擇最近的一次。

1.3 資料收集

兩位作者各自獨(dú)立地對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，二者篩選結(jié)果不一致時(shí)，可以協(xié)商或由第三者協(xié)調(diào)。資料收集的內(nèi)容主要包括：作者、發(fā)表時(shí)間、研究人群的國(guó)家、樣本量、基因型和等位基因的分布及平均年齡和性別比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Stata 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。①對(duì)相關(guān)研究的基因型分布進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)，排除對(duì)照組中基因型分布偏離Hardy-Weinberg平衡的研究。②將OR值的對(duì)數(shù)和95%CI結(jié)合來(lái)評(píng)估UCP2基因45I/D和A55V多態(tài)性與肥胖的關(guān)聯(lián)。③用I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法評(píng)估不同研究間異質(zhì)性，如果存在異質(zhì)性(I2>50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM),否則采用固定效應(yīng)模型(FEM)。④用Egger檢驗(yàn)法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。⑤用影響分析描述去除單個(gè)研究后合并效應(yīng)的強(qiáng)度。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征

共有11篇文獻(xiàn)[4-14]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中包括8項(xiàng)關(guān)于45I/D的研究和4項(xiàng)關(guān)于A(yíng)55V的研究。11篇文獻(xiàn)均為病例-對(duì)照研究。在12項(xiàng)研究中，上述多態(tài)性的基本情況和基因型分布見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析

2.2.145I/D多態(tài)性 在隱性模型中，缺失多態(tài)性與肥胖具有顯著意義的正相關(guān)(FEM:OR=1.224，95%CI=1.017～1.473)，但在共顯性模型(REM:OR=1.025,95%CI=0.879～1.195)和顯性模型(REM:OR=0.998，95%CI=0.845～1.179)中并未發(fā)現(xiàn)有意義的關(guān)聯(lián)。見(jiàn)表2。所有研究中，對(duì)照組基因型分布均符合HWE。

2.2.2A55V多態(tài)性分析 在共顯性(REM:OR=0.994,95%CI=0.779～1.145)、顯性(FEM:OR=0.929,95%CI=0.782～1.103)和隱性模型(FEM:OR=0.950,95%CI=0.783～1.153)中均未發(fā)現(xiàn)有意義的關(guān)聯(lián)。排除了對(duì)照組基因型分布偏離HWE的研究[8]后，所有的關(guān)聯(lián)仍然沒(méi)有意義。見(jiàn)表2。

2.3 敏感性分析和異質(zhì)性

排除了OR>3.0的研究[11]后，在隱性模型中，45堿基對(duì)缺失多態(tài)性與肥胖的關(guān)聯(lián)不再具有意義(REM:OR=1.169,95%CI=0.867～1.578)。而在共顯性(REM:OR=1.025,95%CI=0.879～1.195)和顯性(REM:OR=0.998,95%CI=0.845～1.179)模型中仍然無(wú)有意義的關(guān)聯(lián)。A55V多態(tài)性研究中沒(méi)有OR>3.0的研究，因此沒(méi)有做進(jìn)一步的敏感性分析。排除了對(duì)照組基因型偏離HWE的研究和敏感性分析后，共顯性、顯性和隱性模型45I/D多態(tài)性與肥胖關(guān)聯(lián)的研究中均發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性(I2>50%)。

2.4 影響分析

排除了對(duì)照組基因型偏離HWE的研究和敏感性分析后，在共顯性、顯性和隱性模型中均未發(fā)現(xiàn)對(duì)45I/D和A55V的合并效應(yīng)有過(guò)度影響的單個(gè)研究。排除了對(duì)照組基因型偏離HWE的研究和敏感性分析后，隱性模型的影響分析結(jié)果見(jiàn)表2。

2.5 發(fā)表偏倚的評(píng)估

排除了對(duì)照組基因型偏離HWE的研究后，UCP2基因45I/D多態(tài)性與肥胖關(guān)聯(lián)的研究在共顯性(P=0.615)、顯性(P=0.643)、隱性(P=0.365)模型中均未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚。排除了對(duì)照組基因型偏離HWE的研究后，關(guān)于A(yíng)55V的研究?jī)H剩3項(xiàng)，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的效能太低無(wú)法研究發(fā)表偏倚，所以沒(méi)有進(jìn)一步探討。

3 討 論

UCPs可以將質(zhì)子導(dǎo)入線(xiàn)粒體基質(zhì)而產(chǎn)熱，但不合成ATP。UCP2作為線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)運(yùn)家族中的一員，是一種廣泛表達(dá)的線(xiàn)粒體內(nèi)膜蛋白，在人體能量平衡中起到重要作用。有研究認(rèn)為，人類(lèi)UCP2基因中45I/D和A55V多態(tài)性是有功能的變異，它們可以改變UCP2的功能。近幾年來(lái)，也有一些研究對(duì)UCP2基因45I/D和A55V多態(tài)性與肥胖的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了評(píng)估，但結(jié)果存在爭(zhēng)議。通常，單個(gè)研究包含較小的樣本量，檢驗(yàn)效能低，而Meta分析可以得到更準(zhǔn)確的結(jié)論。本文共有11篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括12項(xiàng)研究、8 092例研究對(duì)象(3 936例肥胖者和4 156例對(duì)照)。這樣的Meta分析更有可能得到可靠的結(jié)論。

眾所周知，基因多態(tài)性相關(guān)疾病在不同種族間是不同的。在解釋45I/D和A55V多態(tài)性與肥胖的關(guān)聯(lián)時(shí)，需考慮種族這個(gè)混雜因素。為避免種族因素的影響，我們只選擇高加索人作為研究對(duì)象。因此，基本上排除了種族間致病基因效應(yīng)的差異，使本文研究結(jié)果更加穩(wěn)定可靠。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況及基因型分布

表2 UCP2基因45I/D和A55V多態(tài)性與肥胖關(guān)聯(lián)的合并分析結(jié)果

同時(shí)，也需要注意OR的離群值問(wèn)題，它可能會(huì)給我們帶來(lái)重大的發(fā)現(xiàn)。理論分析和經(jīng)驗(yàn)證據(jù)均顯示，通常與常見(jiàn)病相關(guān)的特定基因突變的效應(yīng)很小(OR<2.0)。小樣本量和基因分型錯(cuò)誤對(duì)效應(yīng)也會(huì)產(chǎn)生影響。另外，忽略混雜因素的影響可能會(huì)使研究效應(yīng)增大。為此，我們排除了OR>3.0的研究后，進(jìn)一步做了敏感性分析。在隱性模型中，45堿基對(duì)缺失與肥胖的關(guān)聯(lián)不再具有意義。

盡管影響分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)合并效應(yīng)值產(chǎn)生有意義影響的單個(gè)研究，但與疾病效應(yīng)多樣性可能有關(guān)的因素不能忽視，例如設(shè)計(jì)質(zhì)量的變化、生活方式等。Meta分析中未發(fā)現(xiàn)因45I/D多態(tài)性研究樣本量小而產(chǎn)生的發(fā)表偏倚。

總而言之，Meta分析顯示，UCP2基因45I/D和A55V多態(tài)性與高加索人肥胖可能不存在關(guān)聯(lián)。這一結(jié)論有待于進(jìn)一步的研究確證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] HASLAM D W, JAMES W P. Obesity[J]. Lancet, 2005,366:1197-209.

[2] HOSSAIN P, KAWAR B, EL NAHAS M. Obesity and diabetes in the developing world——a growing challenge[J]. N Engl J Med, 2007,356:213-215.

[3] LIU L, ZHAO X, KANG S, et al. An association between-866G/A polymorphism in the promoter of UCP2 and obesity: a meta-analysis[J]. Gene, 2013,514:41-47.

[4] DALGAARD L T, SORENSEN T I, ANDERSEN T, et al. An untranslated insertion variant in the uncoupling protein 2 gene is not related to body mass index and changes in body weight during a 26-year follow-up in Danish Caucasian men[J]. Diabetologia, 1999,42:1413-1416.

[5] EVANS D, MINOUCHEHR S, HAGEMANN G, et al. Frequency of and interaction between polymorphisms in the beta3-adrenergic receptor and in uncoupling proteins 1 and 2 and obesity in Germans[J]. Int J Obes Relat and implication in diabetes and obesity[J]. J Biol Chem, 2012,287(3):1861-1873.

[6] ESTERBAUER H, SCHNEITLER C, OBERKOFLER H, et al. A common polymorphism in the promoter of UCP2 is associated with decreased risk of obesity in middle-aged humans[J]. Nat Genet, 2001,28:178-183.

[7] NIETERS A, BECKER N, LINSEISEN J. Polymorphisms in candidate obesity genes and their interaction with dietary intake of n-6 polyunsaturated fatty acids affect obesity risk in a sub-sample of the EPIC-Heidelberg cohort[J]. European Journal of Nutrition, 2002,41:210-221.

[8] MAESTRINI S, PODESTA F, DI BLASIO A M, et al. Lack of association between UCP2 gene polymorphisms and obesity phenotype in Italian Caucasians[J]. J Endocrinol Invest, 2003,26:985-990.

[9] BERENTZEN T, DALGAARD LT, PETERSEN L, et al. Interactions between physical activity and variants of the genes encoding uncoupling proteins-2 and-3 in relation to body weight changes during a 10-y follow-up[J]. Int J Obes (Lond), 2005,29:93-99.

[10] KRING S I, LARSEN L H, HOLST C, et al. Genotype-phenotype associations in obesity dependent on definition of the obesity phenotype[J]. Obes Facts, 2008,1:138-145.

[11] JIFFRI E H. Association of the UCP2 45-bp insertion/deletion polymorphism with diabetes type 2 and obesity in Saudi population[J]. Egyptian Journal of Medical Human Genetics, 2012,13:257-262.

[12] URHAMMER S A, DALGAARD L T, SORENSEN T I, et al. Mutational analysis of the coding region of the uncoupling protein 2 gene in obese NIDDM patients: impact of a common amino acid polymorphism on juvenile and maturity onset forms of obesity and insulin resistance[J]. Diabetologia, 1997,40:1227-1230.

[13] BIELINSKI S J, PANKOW J S, BOERWINKLE E, et al. Lack of association between uncoupling protein-2 Ala55Val polymorphism and incident diabetes in the atherosclerosis risk in communities study[J]. Acta diabetologica, 2008,45:179-182.

[14] MOTTAGUI-TABAR S, HOFFSEEDT J, BROOKES A J, et al. Association of ADRB1 and UCP3 gene polymorphisms with insulin sensitivity but not obesity[J]. Hormone Research in Paediatrics, 2008,69:31-36.