付婧，文鵬，王艷杰，陸煒，呂海芹

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 生物工程系，江蘇南京 210009;2.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)系，江蘇南京 210009)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder，PTSD)是指個(gè)體經(jīng)歷、目睹或遭遇到突發(fā)性、威脅性、災(zāi)難性生活事件后，延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)存在精神障礙的一種疾病。PTSD作為一種嚴(yán)重的精神疾病，其主要表現(xiàn)為闖入性癥狀、回避性癥狀和激惹性增高三大核心癥狀群［1］。流行病學(xué)研究顯示，該病的患病率高達(dá)25%，終生患病率可達(dá)5% ～10%。PTSD具有發(fā)病率高、病程長、難以治愈等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響人們身心健康，給社會和患者家庭帶來極大的負(fù)擔(dān)，因而備受人們關(guān)注，并對其發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)行了大量的研究［2-4］。從神經(jīng)生物學(xué)角度來看，PTSD的發(fā)病機(jī)制主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)的3個(gè)部分，即下丘腦-垂體-腎上腺 (the hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸［5-9］、藍(lán)斑-去甲腎上腺能系統(tǒng)(the locus coeruleus-noradrenegic system)［10-12］和額葉皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)之間的神經(jīng)元回路(neurocircuitry interconnecting the limbic system and frontal cortex)［13-17］。

由下丘腦、腦垂體以及腎上腺三者之間互動(dòng)構(gòu)成的HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，參與控制機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，并調(diào)節(jié)許多其它的機(jī)體活動(dòng)，在人體的應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。當(dāng)應(yīng)激信號沿中樞神經(jīng)達(dá)到丘腦下部室旁核時(shí)，該信號會引起室旁核內(nèi)的神經(jīng)元合成和釋放由41個(gè)氨基酸組成的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing hormone，CRH)。CRH可以促進(jìn)垂體前葉合成和分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，后者再促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)合成和分泌以皮質(zhì)醇為中心的糖皮質(zhì)激素(glucocortieoids，GCs)，促使機(jī)體的各個(gè)組織發(fā)生應(yīng)激防御反應(yīng)，從而使機(jī)體在特殊情況下增強(qiáng)抵抗力，保持和恢復(fù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。皮質(zhì)醇是一種主要的應(yīng)急激素，可以作用于包括大腦在內(nèi)的多種組織器官，可以通過結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)和 GCs受體(glucocorticoid receptor，GR)而作用于大腦。同時(shí)，釋放的GCs可以反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X和垂體(分別抑制CRH和ACTH的合成與分泌)，形成反饋調(diào)節(jié)環(huán)路［18］。大量研究結(jié)果證實(shí)，PTSD患者存在HPA軸功能的紊亂和血中GCs濃度異常低下［5-9，19］，提示 HPA 軸的改變在 PTSD 患者的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)中起到非常重要的作用。本文對以HPA軸為基礎(chǔ)的PTSD相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，重點(diǎn)從激素水平、GCs受體水平以及相關(guān)基因的變化3個(gè)方面展開討論。

1 激素水平的變化

CRH從下丘腦的室旁核內(nèi)的神經(jīng)元釋放后，可以與垂體前葉的CRH1受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)ACTH的合成和分泌，后者通過體循環(huán)到達(dá)并作用于腎上腺皮質(zhì)。盡管已有的報(bào)道不一，但是絕大多數(shù)的研究表明，PTSD患者體內(nèi)的CRH水平升高而皮質(zhì)醇濃度卻相對較低［20-21］。另外，通過對患PTSD的退伍軍人及其他諸如難民、受虐者等PTSD人群的研究均發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的血液或尿液中的皮質(zhì)醇濃度比健康對照組有所降低［21］。GC是調(diào)節(jié)應(yīng)激后生理功能和行為反應(yīng)的重要物質(zhì)，它通過調(diào)節(jié)海馬和下丘腦室旁核神經(jīng)元對HPA軸進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)控，也可通過GR和MR調(diào)控ACTH的分泌。低劑量的地塞米松抑制試驗(yàn)研究結(jié)果表明，低皮質(zhì)醇的發(fā)生是由于PTSD患者的HPA軸對糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋敏感性增強(qiáng)所致［21］。

體內(nèi)皮質(zhì)醇的減少會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力下降，這可能導(dǎo)致與創(chuàng)傷重復(fù)體驗(yàn)和恐懼等癥狀有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)，如CRH和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)系統(tǒng)的持續(xù)激活［7，22］。NE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)，調(diào)控激惹性，并促進(jìn)情感記憶的編碼，被認(rèn)為與PTSD的發(fā)生有關(guān)。NE能神經(jīng)元胞體主要位于藍(lán)斑核，發(fā)出的神經(jīng)纖維投射到前額葉皮層、杏仁核、下丘腦、海馬等與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的腦區(qū)。有研究表明，在杏仁核、下丘腦和藍(lán)核之間存在正反饋通路。在這一通路中，CRH和NE的相互作用可以增強(qiáng)條件性恐懼和情感性記憶的編碼，提高激惹性和警惕性，而GCs則對該通路有抑制作用［7，22］。PTSD患者GCs水平的降低及中樞神經(jīng)系統(tǒng)CRH活動(dòng)的增強(qiáng)可能導(dǎo)致PTSD的一些關(guān)鍵癥狀，例如條件性恐懼反應(yīng)、驚跳反應(yīng)增強(qiáng)、暴露于應(yīng)激源的敏感性增強(qiáng)及易激惹等［22］。

2 GCs受體表達(dá)的變化

GCs是腎上腺皮質(zhì)分泌的重要應(yīng)激激素，在生理情況下，GCs在體內(nèi)通過受體的介導(dǎo)而發(fā)揮作用。GCs受體有GR和MR兩種亞型。MR與GCs的親和力非常高，在基礎(chǔ)GCs水平時(shí)被激活;而GR與GCs的親和力很低，只有在高濃度GCs水平才被激活，GR主要參與對HPA軸的負(fù)反饋抑制作用。GR幾乎在所有組織和細(xì)胞中都有表達(dá)，研究表明:在海馬、垂體及前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)區(qū)、杏仁核中的杏仁中央核和皮質(zhì)內(nèi)側(cè)核群都有GR的表達(dá)，其中海馬是GR含量最高的腦區(qū)，是HAP軸負(fù)反饋的主要調(diào)控者［7］。當(dāng)應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時(shí)，HPA軸興奮，產(chǎn)生大量腎上腺皮質(zhì)類固醇激素，后者能夠下調(diào)海馬組織的GR，抑制HPA軸的興奮性［7］。持續(xù)的GCs暴露對海馬神經(jīng)元會產(chǎn)生有害影響，例如:持續(xù)的GCs刺激容易導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的萎縮和代謝功能失調(diào)等［7］。研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的杏仁核、海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)均出現(xiàn) GR 表達(dá)異常［1，7，22-25］。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，用連續(xù)單一應(yīng)激方法刺激小鼠而建立的PTSD樣小鼠海馬中GR的表達(dá)在刺激1周后開始升高，受體結(jié)合能力也相應(yīng)增強(qiáng)［23］。在用同樣方法建立的PTSD樣大鼠模型杏仁核中，GR的表達(dá)在SPS刺激后24 h急劇下調(diào)，而刺激后第7天和第14天呈現(xiàn)回升趨勢，但總體水平仍然低于正常對照組［25］。PTSD患者不同腦區(qū)中GR表達(dá)的變化可能是HPA軸功能調(diào)節(jié)紊亂，從而引發(fā)PTSD相關(guān)癥狀的重要因素之一。

3 基因水平的變異

作為創(chuàng)傷性事件后遺癥之一的PTSD是一種很常見的精神焦慮癥。流行病學(xué)研究表明，雖然人群中可能有75%的人一生中會經(jīng)歷A級創(chuàng)傷性事件，但是只有少數(shù)人會患有PTSD，并且男性和女性的患病率之比為1∶2［26］。這一發(fā)現(xiàn)表明，PTSD 的發(fā)生存在個(gè)體差異，可能與遺傳易感性有關(guān)。雙生子實(shí)驗(yàn)研究表明，同卵雙生子經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件后，PTSD的發(fā)生率顯著高于異卵雙生子，提示遺傳因素可能對PTSD的發(fā)病具有重要作用［26］。表觀遺傳學(xué)的研究結(jié)果顯示，表觀遺傳因素可能導(dǎo)致包括PTSD在內(nèi)的多種精神障礙的發(fā)生，因而PTSD被認(rèn)為是遺傳易感性和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果［26］。與 HPA軸相關(guān)的易感基因主要有FKBP5基因、CRHBP基因、STAT5B基因和GCs受體基因［9，27-31］。

3.1 FKBP5基因

FKBP5是一種共同分子伴侶蛋白，它能夠和另外一種分子伴侶蛋白——熱休克蛋白90(HSP90)相互作用，也是成熟的GR復(fù)合物的組成部分。FKBP5通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇和GR結(jié)合的親和力以及GR的核轉(zhuǎn)運(yùn)來影響HPA軸的功能。FKBP5活性的降低可以增加GR的敏感性［1］。有研究表明，F(xiàn)KBP5基因的多態(tài)性與PTSD的易感性相關(guān)，可能是PTSD的一個(gè)候選基因［1，9，29-31］。Binder等［31］采用口頭調(diào)查問卷和單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因分型相結(jié)合的手段，對亞特蘭大和佐治亞州公立醫(yī)院里的762名來自城鎮(zhèn)低收入的、經(jīng)歷或未經(jīng)歷過童年時(shí)期不幸遭遇的黑色人種的PTSD患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在FKBP5的8個(gè) SNPs中，有 4個(gè) FKBP5 SNP，即 rs9296158、rs3800373、rs1360780和rs9470080能很好地預(yù)測兒童時(shí)期遭受虐待的人在成年時(shí)期經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件后患PTSD的風(fēng)險(xiǎn)性。其中，rs9296158 SNP基因型為AA的個(gè)體患PTSD的風(fēng)險(xiǎn)低于其它基因型的個(gè)體，而當(dāng)rs9296158、rs1360780和rs9470080 SNP基因型分別為CC、TT和TT時(shí)，個(gè)體患PTSD的風(fēng)險(xiǎn)則顯著提高。此外，Xie等［29］對1 143名歐裔美國人和1 284名非裔美國人進(jìn)行了FKBP5基因多態(tài)性的篩查研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):在非洲裔美國人中，rs9296158 SNP基因型為AA的童年時(shí)期經(jīng)歷過不幸遭遇的個(gè)體患PTSD的風(fēng)險(xiǎn)為中等;rs9296158 SNP基因型為TT的童年時(shí)期未經(jīng)歷過不幸遭遇的個(gè)體患PTSD的風(fēng)險(xiǎn)最低;而rs9296158 SNP基因型為TT的童年時(shí)期伴有不幸遭遇的個(gè)體患PTSD的風(fēng)險(xiǎn)則最高。他們的研究還發(fā)現(xiàn):雖然這種基因-環(huán)境因素之間的相互作用對歐洲裔美國人的影響并不顯著，但是FKBP5基因的多態(tài)性和酒精依賴之間的相互作用可以增加PTSD的風(fēng)險(xiǎn)。另有一項(xiàng)研究表明:FKBP5這4個(gè)SNPs和童年時(shí)期的創(chuàng)傷之間相互作用可以使自殺的風(fēng)險(xiǎn)升高［30］。上述這些研究結(jié)果說明，PTSD的發(fā)生可能是某種或某些特定基因與早期創(chuàng)傷聯(lián)合作用的結(jié)果。

另外，Yehuda及其同事［27］采用定量PCR方法檢測了“911”事件后幸存下來的PTSD患者體內(nèi)FKBP5基因表達(dá)水平的變化，發(fā)現(xiàn)FKBP mRNA的表達(dá)水平明顯降低。他們的研究研究結(jié)果再次證實(shí)了FKBP5基因在PTSD發(fā)病中的作用。

3.2 CRHBP基因

CRH是調(diào)節(jié)應(yīng)激系統(tǒng)及HPA軸功能的關(guān)鍵因素，可以和CRH高親和力結(jié)合的CRHBP是CRH家族的一員。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，CRHBP能夠像促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體(CRHR)一樣與CRH結(jié)合使CRH失活，從而調(diào)節(jié)HPA軸在應(yīng)激反應(yīng)中的作用［9］。與CRHR相比，CRHBP對CRH的親和力更高。Roy等［9］通過對一個(gè)非洲裔美國人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn):3個(gè)CRHBP SNPs的多態(tài)性即 rs6453267、rs7728378及rs10474485與童年時(shí)代經(jīng)歷的創(chuàng)傷性事件有顯著的相互作用，可以作為預(yù)測自殺傾向的因素之一。在高創(chuàng)傷的情況下，主要攜帶FKBP5 rs3800373純合子或主要攜帶CRHBP rs7728378純合子的個(gè)體自殺傾向?yàn)?.35～0.30，但是同時(shí)攜帶有CRHBP rs7728378純合子和FKBP5 rs3800373純合子的個(gè)體的自殺傾向則增至0.58，而不攜帶這兩種基因型的個(gè)體則對童年時(shí)代遭遇的不幸事件的有一定的抵抗性，自殺傾向只有0.24。這一研究結(jié)果表明:CRHBP基因的變異可能會增加經(jīng)歷過童年創(chuàng)傷的人群的自殺概率，并且該基因變異和FKBP5基因變異有加和作用。由于PTSD患者具有高度的自殺傾向，CRHBP基因也因此被認(rèn)為是PTSD易感的候選基因之一。

3.3 STAT5B基因

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)是一類具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能的蛋白質(zhì)，參與細(xì)胞的增殖和分化。STAT5B是JAK-STAT途徑中重要的一種轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)控生長激素等信號通路相關(guān)基因的表達(dá)，具有調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡作用;STAT5B也是GR的直接抑制劑，能夠抑制活化的GR向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移［27］。Yehuda及其同事［27］在檢測“911”事件后幸存下來的PTSD患者體內(nèi)FKBP5基因表達(dá)水平的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP mRNA的表達(dá)水平明顯降低的同時(shí)，也伴有STAT5B基因表達(dá)水平的顯著降低，這與PTSD患者GR的敏感性增強(qiáng)相一致。

3.4 GCs受體基因

GR由HPA軸應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生，GCs與GR結(jié)合從而對外周新陳代謝及各種大腦功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究表明，最常見的GR基因的多態(tài)性有兩個(gè):一個(gè)是N363S的多態(tài)性，該多態(tài)性位于第2個(gè)外顯子上，可以改變GR的N-末端反式激活域，與GCs的高敏感性、體重指數(shù)增加及低的骨密度有關(guān)，推測可能與PTSD的發(fā)生有關(guān)［28］;另一個(gè)是BclⅠ多態(tài)性，位于第2個(gè)內(nèi)含子的內(nèi)部，與高血壓、高胰島素敏感性、高體重指數(shù)以及GC敏感性增加有關(guān)［28］。Bachmann 等［28］采用小劑量的地塞米松抑制試驗(yàn)和血管收縮分析法調(diào)查了118名患有PTSD和42名不患有PTSD的經(jīng)歷過中越戰(zhàn)爭的老兵，并對人群中GR基因的多態(tài)性進(jìn)行了分析。發(fā)現(xiàn)PTSD患者中的N363S基因多態(tài)性的出現(xiàn)頻率與其他人群無顯著差異，似乎與PTSD無明顯關(guān)聯(lián)，但是BclⅠGG基因型的出現(xiàn)與PTSD患者的基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平呈顯著的負(fù)相關(guān)性，提示GR基因的多態(tài)性可能與PTSD的易感性有關(guān)。

4 總結(jié)與展望

PTSD是因經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件而導(dǎo)致的一種非常常見的精神焦慮癥，它對患者的身心以及職業(yè)和社會生活都造成很大的負(fù)面影響，甚至有慢性致殘作用，給社會和家庭帶來很大負(fù)擔(dān)。雖然有大量的證據(jù)表明PTSD的癥狀與HPA軸的功能紊亂有關(guān)，但是PTSD的發(fā)病是多種遺傳因素和環(huán)境因素之間的復(fù)雜的相互作用的結(jié)果。對PTSD發(fā)病機(jī)制的理解有助于我們在創(chuàng)傷性事件發(fā)生后盡早采取針對性的干預(yù)措施，提高對易感個(gè)體或易感人群的保護(hù)，預(yù)防和減少PTSD的發(fā)生。未來的研究重點(diǎn)是運(yùn)用基因組相關(guān)性研究以及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的方法繼續(xù)尋找和發(fā)現(xiàn)新的PTSD易感基因，從而發(fā)現(xiàn)和制定出針對特定基因或神經(jīng)生物學(xué)傳導(dǎo)通路的藥物或其它干預(yù)手段，降低PTSD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有效地預(yù)防和治療PTSD。

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