宋　捷　綜述　章海濤　審校

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種累及全身各器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病，呼吸系統(tǒng)是常見(jiàn)的受累器官之一，國(guó)內(nèi)外已廣為報(bào)道的合并呼吸系統(tǒng)疾病有胸膜炎、間質(zhì)性肺炎、狼瘡肺炎等。近年來(lái)，有關(guān)SLE合并肺動(dòng)脈高壓(PAH)的報(bào)道越來(lái)越多[1]。PAH的定義為：在海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)、右心導(dǎo)管檢查平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)≥25 mmHg，肺毛細(xì)血管楔壓或左室流出道阻力≤15 mmHg，且有肺血管阻力增加[2]。2008年WHO將PAH分為五型(表1)[3]， SLE相關(guān)PAH的類(lèi)型被列為肺循環(huán)高壓的第一大類(lèi)[2,4]。

SLE相關(guān)PAH的流行病學(xué)研究

既往研究報(bào)道SLE患者中PAH的發(fā)病率為0.5%～43%[5,6]；而新近的研究發(fā)現(xiàn)僅0.5%～17.5%[7，8]。這些研究中SLE相關(guān)PAH的發(fā)病率差異很大，主要由于研究人群不同、缺乏統(tǒng)一的PAH定義及診斷方法不同(如超聲心動(dòng)圖和右心導(dǎo)管檢查)等多種因素[5,6]。英國(guó)一項(xiàng)大型SLE隊(duì)列研究中(n=288)，采用超聲心動(dòng)圖觀察到SLE相關(guān)PAH的發(fā)病率為4.2%[5]。黃子揚(yáng)等[9]報(bào)道30例初發(fā)SLE患者采用超聲心動(dòng)圖診斷的PAH發(fā)生率高達(dá)27%。超聲診斷往往受收縮期肺動(dòng)脈壓的影響，與右心導(dǎo)管檢查結(jié)果相比相差甚遠(yuǎn)[5]。PAH早期及長(zhǎng)期管理登記(REVEAL)收集了美國(guó)54個(gè)中心的PAH患者資料，是最大的由右心導(dǎo)管檢查確診的PAH患者的隊(duì)列研究(n=2 967)，其中有641例結(jié)締組織病相關(guān)的PAH患者，包括110例SLE相關(guān)PAH[10]。

除REVEAL外，其他隊(duì)列研究也統(tǒng)計(jì)了SLE相關(guān)PAH的流行病學(xué)：以育齡期女性為主，年齡18～40歲；男女比例為1∶10[6，11]。REVEAL隊(duì)列中，系統(tǒng)性硬化相關(guān)PAH的患者多為白種人(83%)，而SLE相關(guān)PAH患者中白種人僅占37%。接近1/3的系統(tǒng)性硬化及混合性結(jié)締組織病相關(guān)PAH的患者報(bào)道有雷諾現(xiàn)象，相比之下，SLE相關(guān)PAH的患者有雷諾現(xiàn)象的僅14%(P<0.000 1)。盡管其他的研究估計(jì)系統(tǒng)性硬化與SLE相關(guān)PAH患者的雷諾現(xiàn)象比例高達(dá)90%和45%，REVEAL隊(duì)列統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率卻比較低[12-15]。

表1　2008年Dana Point會(huì)議肺循環(huán)高壓臨床診斷分類(lèi)[3]

SLE相關(guān)PAH的發(fā)病機(jī)制

SLE導(dǎo)致PAH的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明。PAH的病理生理學(xué)涉及多個(gè)方面，包括血管炎、原位血栓形成、間質(zhì)性肺纖維化等，這些因素都增加了肺血管的阻力，導(dǎo)致右心衰竭。免疫及炎癥機(jī)制在結(jié)締組織病患者的PAH的發(fā)病及病情進(jìn)展中起到了重要的作用，這也為抗炎及免疫抑制療法奠定了基礎(chǔ)。PAH的進(jìn)展是由于上皮細(xì)胞增生、外膜和平滑肌功能失調(diào)導(dǎo)致肺血管床減少?；颉h(huán)境及其他因素(包括血管擴(kuò)張素及血管收縮素水平失衡、炎癥及未控制的自身免疫反應(yīng)、增生與凋亡的失衡[16,17])，導(dǎo)致血流受限，這都可使肺血管阻力增加。隱匿的及未治療的PAH可逐步發(fā)展為右心功能不全，最終導(dǎo)致死亡。

SLE相關(guān)PAH患者的血管病理特點(diǎn)與特發(fā)性PAH相似，包括叢樣病變、肌肥大和內(nèi)膜增生[15]。由于SLE與肺高壓的因果關(guān)系還未被證實(shí)，但仍有很多研究證明SLE的許多因素，如血管炎、原位血栓形成和肺間質(zhì)纖維化等，可導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮機(jī)平滑肌增生，從而引起肺高壓[13-15,19]。SLE相關(guān)PAH患者中肺血管阻力增加可由多種機(jī)制引起，包括缺氧，右心衰竭導(dǎo)致肺靜脈高壓，抗磷脂抗體陽(yáng)性導(dǎo)致的原位血栓形成或急/慢性血栓栓塞，非肝硬化門(mén)脈高壓所致的高輸出狀態(tài)，肺靜脈閉塞病(PVOD)或肺毛細(xì)血管瘤(PCH)[20-26]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)SLE相關(guān)PAH的患者中存在著血管收縮素與血管擴(kuò)張素含量的失衡，上皮細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的內(nèi)皮素1、血栓素A2、前列環(huán)素抑制劑。SLE引起肺高壓的另一個(gè)重要的機(jī)制是免疫球蛋白與補(bǔ)體沉積于血管壁[27,28]。圖1[29]和表2[30]總結(jié)了SLE引起PAH的病理生理學(xué)及主要發(fā)病機(jī)制。

SLE相關(guān)PAH的臨床特征

所有PAH臨床表現(xiàn)均相似，SLE合并PAH，除了PAH常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)外，還有SLE臨床特點(diǎn)。PAH可以是SLE的首發(fā)癥狀，也可以在診斷SLE多年后出現(xiàn)。PAH最常見(jiàn)的臨床癥狀為運(yùn)動(dòng)后呼吸困難(占95%)，其他癥狀有慢性咳嗽、胸痛 咯血、水腫及腹水等，心絞痛是心排量嚴(yán)重受限的表現(xiàn)。體檢可見(jiàn)頸靜脈壓升高；心臟聽(tīng)診可有S2固定分裂音，三尖瓣或肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全雜音；右心功能不全導(dǎo)致的肝腫大、腹水、下肢水腫等。

Lian等[31]通過(guò)單變量及多變量回歸分析發(fā)現(xiàn)，SLE相關(guān)PAH的預(yù)測(cè)因子，主要包括雷諾現(xiàn)象、抗U1核糖核蛋白抗體、抗心磷脂抗體陽(yáng)性及漿膜炎(只有單變量的回歸模型有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)，作者認(rèn)為存在這些因素的SLE患者應(yīng)該進(jìn)行肺動(dòng)脈壓測(cè)定及右心功能評(píng)估。

圖1　SLE相關(guān)PAH的病理生理學(xué)

表2　系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(PAH)的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制

雷諾現(xiàn)象作為SLE相關(guān)PAH患者預(yù)測(cè)因子的，其發(fā)生率為75%，在所有SLE患者中發(fā)生率為10%～45%[6,14,15]。另外，SLE相關(guān)PAH的患者抗磷脂抗體綜合征的發(fā)生率相當(dāng)高，大約83%，在無(wú)PAH的SLE患者中發(fā)病率為30%～50%，而在系統(tǒng)性硬化患者中發(fā)生率僅7%[30]。

診　　斷

SLE相關(guān)PAH的診斷應(yīng)符合1982年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床上常通過(guò)心臟超聲檢查評(píng)估PAH，但是確診PAH必須依靠右心導(dǎo)管檢查。雖然胸片和心電圖、肺功能檢查可以評(píng)估PAH，但不能作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于懷疑PAH的SLE患者首選多普勒超聲估測(cè)肺動(dòng)脈壓，再行右心導(dǎo)管檢查進(jìn)一步確診，同時(shí)需要排除左心功能不全導(dǎo)致的PAH。目前已停止使用“運(yùn)動(dòng)時(shí)mPAP>30 mmHg”作為PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要原因是健康志愿者運(yùn)動(dòng)時(shí)mPAP也可超過(guò)30 mmHg[32]。

右心漂浮導(dǎo)管檢查不僅可以確診肺高壓病，并能對(duì)肺高壓的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估以指導(dǎo)治療，同時(shí)，還可行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。大多數(shù)SLE相關(guān)PAH的患者的急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性，此類(lèi)患者對(duì)鈣離子拮抗劑治療無(wú)效。

6 min步行距離試驗(yàn)(6MWT)是評(píng)價(jià)PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量最重要的檢查方法，首次住院的6MWT與預(yù)后有明顯的相關(guān)性，也是評(píng)價(jià)治療是否有效的關(guān)鍵方法。PAH的診斷流程見(jiàn)圖2[32]。

圖2　PAH的診斷流程

治　　療

SLE相關(guān)PAH起病隱匿，進(jìn)展快，早期診斷困難。一旦出現(xiàn)癥狀，肺血管病變多不可逆，因而早期診斷、早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。原則上首先治療原發(fā)病，其次對(duì)PAH進(jìn)行治療。部分患者在控制SLE后，PAH明顯改善[33]。

針對(duì)PAH的一般治療包括血管擴(kuò)張劑、鈣離子拮抗劑、氧療、抗凝治療及中醫(yī)中藥治療等。血管擴(kuò)張劑主要包括：內(nèi)皮素受體拮抗劑(ETRAs)、磷酸二酯酶-5抑制劑(PDE-5-I)及前列腺素[2]，各藥物的作用機(jī)制見(jiàn)圖3。SUPER研究組(SUPER 1)Badesch等通過(guò)posthoc分析研究了西地那非對(duì)于結(jié)締組織病相關(guān)PAH患者(n=278)的有效性，其中23%患者為SLE相關(guān)PAH。這個(gè)雙盲試驗(yàn)證明，西地那非20 mg/d服用12周，對(duì)于改善肺血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)耐量及心功能有顯著意義[34]。

正如病理部分所討論的，SLE相關(guān)PAH的形成是由于肺血管持續(xù)收縮導(dǎo)致肺中小動(dòng)脈閉塞，最終導(dǎo)致叢狀病變的形成和原位血栓形成。另外，炎癥及免疫補(bǔ)體紊亂在SLE相關(guān)PAH的病理中也起了重要作用，因此使用糖皮質(zhì)激素抗炎及免疫抑制療法也成為了治療SLE相關(guān)PAH的方案，相關(guān)研究也在進(jìn)行中[33，35-38]。

圖3　治療PAH藥物的作用機(jī)制

預(yù)　　后

PAH患者的1年、3年、5年生存率分別為68%、48%、34%，且與心功能分級(jí)相關(guān)[39]。使用鈣離子拮抗劑治療的5年生存率上升至95%[40]，而使用依前列醇治療的5年生存率也升至55%[41]。SLE相關(guān)PAH患者1年和3年生存率分別為78%和74%[4,42]。系統(tǒng)性硬化相關(guān)PAH患者的1年生存率與SLE相關(guān)PAH的相似，然而3年生存率僅有47%[30]。在REVEAL隊(duì)列中，SLE相關(guān)PAH患者的1年生存率為94%[8]。對(duì)于早期的SLE相關(guān)PAH患者，積極的免疫抑制療法可提高患者生存率。然而，如果患者除了PAH還存在其他的肺部疾病，其生存率會(huì)與系統(tǒng)性硬化相關(guān)PAH患者相似。

小結(jié):SLE相關(guān)PAH發(fā)病率各地報(bào)道不一，由于診斷方法的完善及預(yù)后等因素，此病越來(lái)越受到人們的重視。SLE患者中PAH的主要預(yù)測(cè)因子是雷諾氏現(xiàn)象、抗U1-RNP抗體和抗磷脂抗體陽(yáng)性。SLE合并PAH患者首要的診斷手段是多普勒超聲心動(dòng)圖，但確診檢查為右心導(dǎo)管檢查。一旦確診，SLE合并PAH的患者需要進(jìn)行使用血管擴(kuò)張藥、抗凝劑及氧療等。SLE相關(guān)PAH患者既往預(yù)后較差，近期的生存率有了很大的提高，一部分是由于治療方案的進(jìn)步，雖然這些治療仍在研究中。

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