徐　峰　曾彩虹

病例摘要

59歲女性，因“反復(fù)發(fā)作關(guān)節(jié)痛14年，水腫半年，尿檢異常4月余”,于2013-12-20入院。

患者14年前出現(xiàn)全身對稱多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛，雙手近端和遠端關(guān)節(jié)晨僵>1h，當(dāng)?shù)夭檠愶L(fēng)濕因子(RF)>1 000 IU/ml，診斷“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”，予潑尼松10～20 mg/d、來氟米特、雷公藤多苷片(具體劑量不詳)治療2年，癥狀反復(fù)發(fā)作。2013年6月自覺雙下肢水腫，同年8月外院查尿常規(guī)蛋白+++、隱血++、白細胞±，尿蛋白定量1.03 g/24h，血清白蛋白(Alb)28.3 g/L、球蛋白(Glo)29.2 g/L，血清肌酐(SCr)64.1 μmol/L、尿酸(UA)545 μmol/L，RF 1 050 IU/ml，胸腰椎正側(cè)位片提示“左側(cè)部分肋骨陳舊性骨折、胸8、胸12、腰1椎體壓縮性骨折、胸椎骨質(zhì)增生”，予甲潑尼龍30 mg/d×5d后逐漸減量(具體減量不詳)。因左小腿皮膚反復(fù)破潰，外院予頭孢類抗生素抗感染及局部換藥治療，期間患者水腫無明顯好轉(zhuǎn)。外院復(fù)查尿蛋白定量2.06～2.44 g/24h，Alb 32 g/L，SCr 76 μmol/L，RF 253 IU/ml，以哌拉西林他唑巴坦、纈沙坦、美托洛爾、阿托伐他汀鈣片、呋塞米、螺內(nèi)酯等治療。2013-12-18我院門診查尿蛋白定量3.34 g/24h，尿沉渣紅細胞計數(shù)14萬/ml(多形型)，Alb 36 g/L，SCr 62.8 μmol/L，血紅蛋白(Hb)99 g/L，RF 765 IU/ml。病程中患者曾出現(xiàn)下肢散在環(huán)形紅斑，壓之褪色，間斷瘙癢，無疼痛。近2月視物模糊、左耳耳鳴，外院檢聽力下降。體重、精神、飲食無變化，無尿路刺激癥狀，夜尿2次/夜。

既往史：高血壓8年，最高160/100 mmHg，既往服吲達帕胺和雷米普利，血壓控制在140/80 mmHg左右。

家族史：母親有高血壓病史，其余無特殊。

體格檢查體溫36.7℃，脈搏99次/min，呼吸20次/min，血壓162/89 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)23.71 kg/m2。發(fā)育正常，營養(yǎng)一般。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。雙外耳道通暢，雙鼓膜完整，內(nèi)陷，左側(cè)為著。甲狀腺不腫大，未觸及結(jié)節(jié)。雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及心臟雜音。腹部平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性。脊柱、四肢無畸形及壓痛、叩擊痛，關(guān)節(jié)無紅腫、變形，活動自如。四肢無水腫。

實驗室檢查

尿液尿蛋白定量5.25 g/24h，尿沉渣紅細胞計數(shù)20萬/ml(多形型)。尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶29.7 U/(g·cr)，視黃醇結(jié)合蛋白1.8 mg/L，溶菌酶<0.5 mg/L，尿濃縮功能490 mOsm/(kg·H2O)。尿游離輕鏈：κ鏈205.2 mg/L，λ鏈144.39 mg/L。

血常規(guī)Hb 107 g/L，白細胞計數(shù)10.8×109/L，血小板201×109/L。

免疫功能RF 765 IU/ml，抗β2GP1<2.0 RU/ml；抗角蛋白抗體<1∶10，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體28.60 U/ml(正常值0～5.0 U/ml)。p-ANCA 1∶40陽性，PR3-ANCA 38.20 RU/ml(正常值<20 RU/ml)，P-ANCA和MPO-ANCA陰性。ANA、抗ds-DNA、抗核抗體譜、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝因子、HLA-B27均為陰性，抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體陰性；補體C3 0.799 g/L，C4 0.122 g/L。血游離輕鏈：κ鏈58.49 mg/L、λ鏈40.72 mg/L、κ/λ 1.44。甲狀腺功能及甲狀腺相關(guān)抗體無明顯異常。腫瘤標(biāo)志物檢查：糖類抗原19-9、糖類抗原125、糖類抗原15-3、神經(jīng)元烯醇化酶、糖類抗原50均未見異常。

傳染病四項乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗體、艾滋病抗體、梅毒螺旋體特異抗體均陰性。

輔助檢查

超聲雙腎B超：左106 mm×49 mm×53 mm；右112 mm×43 mm×56 mm。皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲稍增強，皮髓界限清楚。心臟超聲：主動脈順應(yīng)性及左室舒張功能減低；主動脈瓣鈣化伴中度返流；輕度二尖瓣返流；少量心包積液；肺動脈增寬。頸部血管超聲無明顯異常。甲狀腺超聲：未見占位，雙側(cè)甲狀旁腺區(qū)未見占位。

影像學(xué)檢查雙手關(guān)節(jié)平片：關(guān)節(jié)退行性變，未見畸形。胸片：兩肺間質(zhì)性改變；左側(cè)多發(fā)肋骨局部骨皮質(zhì)扭曲。胸部CT：兩肺散在機化性炎癥；兩側(cè)胸膜增厚，兩側(cè)胸腔少許積液；心包積液；主動脈及冠狀動脈粥樣硬化；胸8椎體壓縮性骨折，右側(cè)第4～6 前肋及左側(cè)第3～7前肋陳舊性骨折。副鼻竇+中耳乳突CT：左側(cè)慢性中耳乳突炎；全組副鼻竇少許炎癥。

心電圖左心室肥厚。

電測聽雙耳傳導(dǎo)慢，聽力損失，左側(cè)為著；聲阻抗：左耳B型曲線，右耳C型，負(fù)壓-170 ddp。

骨密度骨質(zhì)疏松癥。

腎活檢

光鏡皮質(zhì)和皮髓腎組織各1條，36個腎小球中5個球性廢棄，1個節(jié)段硬化，3個細胞性、5個纖維細胞性(圖1A)、2個纖維性新月體。余腎小球毛細血管袢開放好、僵硬，3處袢壞死(圖1B)，節(jié)段系膜區(qū)輕～中度增寬，系膜細胞和基質(zhì)增多，節(jié)段系膜區(qū)見PAS弱陽性物質(zhì)，囊壁節(jié)段增厚分層。PASM-Masson：腎小球上皮側(cè)較多、系膜區(qū)和內(nèi)皮下少量嗜復(fù)紅物沉積(圖1C)，見釘突形成，偶見外周袢分層。腎小管間質(zhì)急性病變伴慢性病變中度，多處小灶性腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，多處小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，間質(zhì)纖維化++，較多單個核細胞、漿細胞浸潤。小動脈節(jié)段和全層透明變性。腎組織剛果紅染色陰性。

免疫熒光腎小球5個，熒光染色IgG++、IgM+、C3++、C1q+，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢。IgA+，呈細顆粒狀彌漫沉積于血管袢。1個腎小球Fibrin彌漫毛細血管袢陽性(圖2)。κ游離輕鏈++、λ游離輕鏈++，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢。

圖1　A：腎小球見纖維細胞性新月體(PAS,×400)；B：腎小球節(jié)段袢壞死(↑)(HE,×600)C：腎小球毛細血管袢上皮側(cè)大量嗜復(fù)紅物沉積(↑)，內(nèi)皮下少量嗜復(fù)紅物沉積(↑)(Masson三色,×600)

圖2　A:IgG++，呈顆粒狀沉彌漫分布于血管袢(IF,×400)；B:1個腎小球節(jié)段毛細血管袢Fibrin陽性(IF，×400);C：腎小球上皮側(cè)大量高電子密度的致密物沉積(↑)，少數(shù)致密物吸收、密度減低(↑)，致密物周見釘突形成，腎小球足細胞胞質(zhì)微絨毛化(EM)；D：腎小球系膜區(qū)增寬，系膜區(qū)少量高電子密度的致密物沉積(↑)(EM)

電鏡觀察2個腎小球，其中1個腎小球見細胞性新月體，新月體擠壓血管袢致袢扭曲皺縮。另1個腎小球毛細血管袢開放尚好，上皮側(cè)大量(圖2C)、內(nèi)皮下少量高電子密度的致密物沉積，節(jié)段基膜內(nèi)皮下區(qū)域增寬、疏松，多處袢分層，見系膜基質(zhì)插入至內(nèi)皮下及新形成的基膜，節(jié)段袢內(nèi)皮細胞增生，亦見浸潤的中性粒細胞、單核細胞。腎小球系膜區(qū)增寬，系膜細胞生，系膜基質(zhì)增多，節(jié)段系膜區(qū)見高電子密度的致密物沉積(圖2D)。腎小球足細胞足突融合廣泛(80%～90%)，胞質(zhì)大量微絨毛化，胞質(zhì)內(nèi)見空泡和吞噬溶酶體。

小結(jié)：膜性腎病伴新月體及袢壞死。

患者入院后予纈沙坦氨氯地平聯(lián)合美托洛爾緩釋片降壓。耳鼻喉科會診考慮“分泌性中耳炎”，予鼓膜穿刺抽液1次、抗感染及促黏液分泌等治療。排除活動性感染后于2013-12-28予甲潑尼龍0.25g×4d靜脈滴注，續(xù)以甲潑尼龍24 mg/d口服。

討　　論

病理形態(tài)學(xué)特點及對病因的尋找該患者腎活檢組織學(xué)改變符合膜性腎病，但同時伴節(jié)段袢壞死和新月體形成，免疫熒光多種免疫球蛋白和補體沿血管袢沉積，臨床有低滴度ANCA陽性。超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球除上皮側(cè)大量電子致密物沉積外，尚見少量電子致密物分布于腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮下，節(jié)段系膜細胞和內(nèi)皮細胞增生。

診斷膜性腎病時均需要首先排除繼發(fā)性因素，而本例組織形態(tài)學(xué)有諸多提示繼發(fā)可能的因素：(1)腎小球除表現(xiàn)為腎小球膜性病變外，存在節(jié)段袢壞死和新月體形成；(2)免疫病理有多種免疫球蛋白和補體在腎小球分布，尤其是C1q沿血管袢的沉積；(3)超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球除上皮側(cè)電子致密物沉積，尚伴系膜區(qū)和內(nèi)皮下少量電子致密物沉積。結(jié)合實驗室檢查血抗PLA2R抗體陰性。因此該患者高度提示繼發(fā)性膜性腎病。

導(dǎo)致繼發(fā)性膜性腎病的病因很多，須結(jié)合臨床進行排除。通過影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物檢查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤的證據(jù)；追問病史，患者無金制劑、汞制劑、青霉胺、非甾體類抗炎藥、布西拉明等導(dǎo)致膜性病變和節(jié)段壞死性病變的用藥史；患者無乙肝和丙肝病毒感染史；甲狀腺功能和相關(guān)抗體檢查未見異常。因此感染、藥物、腫瘤、甲狀腺疾病等導(dǎo)致繼發(fā)性膜性腎病的因素均可排除。

患者免疫熒光腎小球多種免疫球蛋白和補體沉積，需高度考慮自身免疫性疾病的可能，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是導(dǎo)致腎臟損害最常見的疾病，但是臨床病史和實驗室檢查結(jié)果并不支持狼瘡性腎炎的診斷?；仡櫜∈?，患者有明確的對稱性關(guān)節(jié)疼痛病史，雙手關(guān)節(jié)X光片提示退行性變，RF、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性，HLA-B27陰性，因此類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷明確。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為自身免疫性疾病，除關(guān)節(jié)外，尚可累及包括腎臟、肺、心血管在內(nèi)的全身多個器官。累及腎臟時表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、高血壓、腎功能減退等。該患者臨床表現(xiàn)蛋白尿、血尿，同時伴高血壓，而且腎臟損害出現(xiàn)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之后，高度考慮腎臟損害與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的腎臟組織學(xué)改變類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎腎損害組織學(xué)改變具有多樣性，組織學(xué)改變有腎小球系膜增生性病變(包括IgA腎病和非IgA腎病)、膜性腎病、淀粉樣變性、節(jié)段壞死性病變、輕微病變和急性間質(zhì)性腎炎等[1,2]。早期認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的腎損害主要與治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的藥物有關(guān)，而淀粉樣變性則與慢性炎癥有關(guān)。近年來，隨著認(rèn)識的加深，臨床已減少了相關(guān)藥物的使用，而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病相關(guān)腎損害的報道并未減少。曾彩虹等[3]曾分析了42例排除了藥物相關(guān)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎腎損害患者的臨床和病理資料，病理改變以伴或不伴IgA沉積的腎小球系膜增生性病變最多(26.2%)；其次為膜性腎病(23.8%)；節(jié)段壞死性腎小球腎炎(16.7%)，均見新月體形成，其中3例ANCA陽性；膜增生性腎炎(4.7%)。由此說明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎本身即可導(dǎo)致腎臟損害，且并非罕見。該患者組織學(xué)為膜性腎病和節(jié)段壞死性病變合并存在，提示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是上述兩類組織學(xué)改變的共同病因。

既往已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的組織學(xué)改變可兩種病變合并存在，Adu等[4]、劉冬妍等[5]等均發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者膜性腎病合并節(jié)段壞死性腎小球腎炎的病例，Uchiyama等[6]報道1例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)IgA腎病合并ANCA相關(guān)性新月體腎炎。Irie等[7]報道1例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)膜性腎病合并IgA腎病。

與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的膜性腎病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫性疾病，本身可直接導(dǎo)致膜性腎病[8-10]，與其他繼發(fā)性膜性腎病一樣，組織學(xué)除腎小球基膜內(nèi)和上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積，系膜區(qū)和內(nèi)皮下可有少量免疫復(fù)合物的分布，同時可伴有不同程度的系膜增生性病變。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致膜性腎病的機制仍然不清楚，目前推測循環(huán)免疫復(fù)合物、類風(fēng)濕因子、T細胞免疫反應(yīng)異常或促炎癥細胞因子在膜性腎病的產(chǎn)生過程中起作用，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的膜性腎病很少能自發(fā)緩解，本例患者雖然長期使用激素和免疫抑制劑，但蛋白尿一直未緩解。

該患者血M型PLA2R抗體檢測為陰性，進一步提示為繼發(fā)性膜性腎病。M型PLA2R被認(rèn)為是成人特發(fā)性膜性腎病最主要的靶抗原[11]，PLA2R抗體可用于幫助判斷是否為特發(fā)性膜性腎病[12]。繼PLA2R之后，Prunotto等[13]發(fā)現(xiàn)醛糖還原酶(AR)和超氧化物歧化酶(SOD2)也是膜性腎病的靶抗原，但目前仍未廣泛應(yīng)用于臨床診斷。

與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的血管炎性腎損害類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的血管炎性病變亦不少見，部分患者甚至存在皮膚或者多系統(tǒng)血管炎損害。該患者血管炎病變局限于腎臟，未發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)受累。組織學(xué)與原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎類似，腎小球表現(xiàn)為節(jié)段袢壞死和新月體的形成，后期可見節(jié)段疤痕形成。但類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)血管炎性病變免疫熒光腎小球血管袢可見IgA沉積，有時可見IgG、IgM、C3的節(jié)段沉積，而原發(fā)性壞死性血管炎，腎小球無或僅有少量免疫復(fù)合物沉積。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者可檢出ANCA陽性，以p-ANCA和MPO-ANCA陽性常見，而且腎臟損害的進展與ANCA陽性有關(guān)[14,15]。該患者p-ANCA低滴度陽性，PR3-ANCA弱陽性，而c-ANCA與MPO-ANCA為陰性。一般認(rèn)為p-ANCA通常與MPO-ANCA對應(yīng)，而c-ANCA與PR3-ANCA對應(yīng)，為何會出現(xiàn)p-ANCA和PR3-ANCA同時陽性，目前尚無法解釋，需隨訪過程中進一步監(jiān)測，必要時查ANCA抗體譜。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的血管炎性腎損害，可伴/不伴ANCA陽性。R?ther等[16]對比了46例ANCA陽性和48例ANCA陰性的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎血管炎樣腎損害患者發(fā)現(xiàn)，性別和發(fā)病年齡無統(tǒng)計學(xué)差異，但是ANCA陽性的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)現(xiàn)腎損害時的病程更長，平均達12.8年，而ANCA陰性患者平均為7.8年，p-ANCA陽性41例，c-ANCA陽性5例。而且ANCA陽性患者預(yù)后更差。

此外，該患者腎小球節(jié)段系膜區(qū)見PAS弱陽性物質(zhì)分布，但剛果紅染色為陰性，可排除腎淀粉樣變性。該患者還存在類固醇糖尿病，但腎小球系膜增生性病變較輕，超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球基膜無明顯增厚，目前尚不能診斷合并糖尿病腎病。

該患者臨床和實驗室檢查提示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，尿檢為腎病范圍的蛋白尿和少量鏡下血尿，結(jié)合組織學(xué)改變符合膜性腎病伴節(jié)段壞死性病變及新月體形成，腎損害考慮與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)，最終診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎腎損害。

1HelinHJ,Korpela MM,Mustonen JT,et al.Renal biopsy findingsandclinicopathologic correlations in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum,1995,38(2):242-247.

2Makino H,Yoshinaga Y,Yamasaki Y,et.al.Renal involvement in rheumatoid arthritis:analysis of renal biopsyspecimens from 100 patients.Mod Rheumatol,2002,12(2):148-154.

3曾彩虹,劉志紅,胡偉新,等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)腎損害的臨床病理特征.腎臟病與透析腎移植雜志,2008,17(4):311-317.

4Adu D,Berisa F,Howie AJ,et al.Glomerulonephritis In Rheumatoid Arthritis.Br J Rheumatol,1993,32(11):1008-1011.

5劉冬妍,李航,文煜冰,等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并局限于腎臟的抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性小血管炎和膜性腎病一例.中華腎臟病雜志,2007,23(1):67.

6Uchiyama M,Akahoshi T,Matsui T,et al.Crescentic glomerulonephritis withantimyeloperoxidase antibodies developing during the course of IgA nephropathy in a patient withrheumatoidarthritis.ModRheumatol,2001,11(1):76-79.

7Irie F,Kobayashi M,Hirayama K,et al.Rheumatoid arthritis associated with membranous nephropathyand IgA nephritis with necrotizing lesions.Nephrol Dial Transplant,1996,11(7):1338-1341.

8Heaney DJ,KuporLR,Gy?rkey F,et al.Membranous nephropathy associated with rheumatoid arthritis.South Med J,1978,71(4):467-469.

9Figueroa JE,WaxmanJ.Membranous nephropathy in rheumatoid arthritis.South Med J,1982,75(4):480-482.

10 Maruotti N,Corrado A,Gaudio A,et al.Membranous nephropathy in rheumatoid arthritis:a case report.Clin Exp Rheumatol,2009,27(5):840-842.

11 Beck LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al.M-type phosphorlipaseA2 receptor as targetantigen in idiopathic membranous nephropathy.N Engl J Med,2009,361(1):11-21.

12 Qin W,Beck LH Jr,Zeng C,et al.Anti-Phospholipase A2 Receptor Antibody inMembranous Nephropathy.J Am SocNephrol,2011,22(6):1137-1143.

13 Prunotto M,Carnevali ML,CandianoG,et al.Autoimmunity in Membranous Nephropathy TargetsAldose Reductase and SOD2.J Am SocNephrol,2010,21(3):507-519.

14 Cambridge G,Williams M,Leaker B,et al.Anti-myeloperoxidase antibodies in patients with rheumatoid arthritis:prevalence,clinical correlates,and IgG subclass.Ann Rheum Dis,1994,53(1):24-29.

15 Mustila A,Korpela M,Mustonen J,et al.Perinuclearantineutrophil cytoplasmic antibody in rheumatoid arthritis:A marker of severe disease with associated nephropathy.Arthritis Rheum,1997,40(4):710-717.

16 R?ther E,Metzger D,Lang B,et al.Anti-neutrophil cytoplasm antibodies (ANCA) in rheumatoid arthritis:relationship to HLA-DR phenotypes,rheumatoid factor,anti-nuclear antibodies and disease severity.Rheumatol Int,1994,14(4):155-161.