沈霞紅　徐　峰　安　玉　樂偉波　蔣　松　曾彩虹　劉志紅

隨著我國糖尿病發(fā)病率的增加[1]，糖尿病腎病(DN)已成為慢性腎臟病的一個重要病因，其在終末期腎臟病(ESRD)中所占的比例也在明顯升高[2]。IgA腎病(IgAN)是我國最常見的慢性腎小球腎炎，其發(fā)病率占原發(fā)性腎小球疾病的45%[3]。文獻報道DN合并IgAN(DN+IgAN)患者也很常見，約占DN合并非糖尿病腎臟病變的34.0%～66.9%[4-7]。因此，對這類患者的研究有助于提高我們對糖尿病患者合并腎臟損傷的認識。目前國內(nèi)有關(guān)DN+IgAN患者的臨床表現(xiàn)、組織學特征及預后的報道較少。本研究旨在通過對DN+IgAN患者的臨床、病理及預后特征進行分析，以期提高對這類患者的診斷治療水平。

對象和方法

研究對象回顧性分析2003年1月至2011年12月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科行腎活檢的成人2型糖尿病患者。入選標準：(1)符合1997年世界衛(wèi)生組織(WHO)2型糖尿病診斷標準；(2)所有入組患者均經(jīng)腎活檢組織病理確診存在DN，除合并IgAN者外，排除其他非糖尿病腎臟病變，如膜性腎病、狼瘡性腎炎、膜增生性腎小球腎炎等；(3)排除繼發(fā)性IgAN，如過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、慢性乙型病毒性肝炎等；(4)入組患者的隨訪時間≥1年或在隨訪1年內(nèi)已達到隨訪終點；(5)排除腎活檢腎組織中腎小球數(shù)量<10個的患者。

臨床資料一般資料及實驗室檢查：性別、年齡、基線糖尿病病程、基線腎臟病病程、血壓、身高、體重。實驗室檢查結(jié)果：24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細胞計數(shù)、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、尿酸(UA)、總膽固醇(CH)、三酰甘油(TG)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血紅蛋白(Hb)等。并且記錄患者是否存在高血壓、糖尿病視網(wǎng)膜病變及心腦血管疾病等并發(fā)癥，是否使用免疫抑制劑(糖皮質(zhì)激素或細胞毒藥物，如嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺等)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，血管緊張素受體拮抗劑(ARB)]和雷公藤多苷片治療，隨訪時間和腎臟生存情況等。

相關(guān)定義腎活檢時糖尿病病程定義為從發(fā)現(xiàn)糖尿病的時間至行腎活檢的時間。腎活檢時腎臟病病程定義為從發(fā)現(xiàn)腎臟病的時間至行腎活檢的時間。高血壓定義為成人靜息收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。平均動脈壓(MAP)定義為舒張壓+1/3脈壓差。隨訪時間定義為從病理診斷時間至進入隨訪終點的時間，或至最近1次臨床隨訪時間。ESRD定義為估算的腎小球濾過率(eGFR)<15 ml/(min·1.73m2)或開始接受腎臟替代治療。隨訪終點事件定義為ESRD。

DN定義為有腎小球系膜增生或腎小球基膜(GBM)增厚，可伴結(jié)節(jié)性硬化、無腎小球的腎小球、透明滴和纖維蛋白帽、纖維素樣滲出、球囊滴等典型病變，不合并其他非糖尿病腎臟病變。DN+IgAN的定義為符合DN病理診斷，并通過免疫熒光和電鏡明確腎小球系膜區(qū)有免疫復合物沉積，臨床表現(xiàn)需伴鏡下血尿(尿沉渣紅細胞計數(shù)≥10萬/ml)。

腎活檢病理每例患者的腎活檢標本的病理評分均嚴格按照Tervaet等[8]提出的病理分型標準執(zhí)行。所有評分標準均在PAS染色上進行。并對DN常見的病理改變(如結(jié)節(jié)性硬化、微血管瘤、無腎小球的腎小球、節(jié)段硬化等)和IgAN常見的病理改變(如新月體、袢壞死、節(jié)段內(nèi)皮細胞增生等)按照有無存在該項病變進行區(qū)分。

統(tǒng)計方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均值±標準差表示，組間比較使用t檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(25%分位數(shù)～75%分位數(shù))表示，組間比較采用Man-Whitney、Kruskal-Wallis檢驗。分類變量以率(百分比)表示，組間比較采用Pearsonχ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用COX回歸模型分析影響本研究入組患者預后的危險因素。利用Kaplan-Meier法計算患者的腎臟存活率。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.01為統(tǒng)計學差異顯著。

結(jié)　　果

性別比例、年齡分布及病程本研究共納入病理確診DN+IgAN的患者50例，其中男性34例，女性16例，腎活檢時年齡47.6±11.2歲，對照組DN患者418例。DN+IgAN患者腎活檢前中位糖尿病病程短于DN患者(44月vs84月，P=0.005)，中位腎臟病病程為6月。兩組患者腎活檢時年齡、男女比例、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腎活檢前腎臟病病程均無差別(表1)。

表1　糖尿病腎病合并IgA腎病(DN+IgAN)患者及糖尿病腎病(DN)患者的腎活檢時臨床和實驗室檢查指標

臨床表現(xiàn)及實驗室檢查特點DN+IgAN患者腎活檢時中位尿蛋白定量為0.81 g/24h，與DN患者相比無差異。然而DN+IgAN患者中64.0%患者尿蛋白定量<1 g/24h，僅12.0%表現(xiàn)為腎病范圍內(nèi)蛋白尿(尿蛋白定量≥3.5 g/24h)，DN患者中41.1%患者尿蛋白定量<1 g/24h，23.4%為腎病范圍內(nèi)蛋白尿，兩組差異顯著(P=0.008)。與DN患者相比，DN+IgAN患者的Alb水平較高，CH水平較低，SCr、UA、TG和糖化血紅蛋白水平則無統(tǒng)計學差異(表1)。

DN+IgAN患者的腎外并發(fā)癥中以高血壓最為突出，與DN患者相比差異顯著(高血壓： 66.0%vs81.8%，P=0.008；平均MAP：98 mmHgvs102 mmHg，P=0.009)。糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率明顯低于DN患者(24.0%vs57.2%，P<0.001)。心腦血管事件的發(fā)生率低，與DN患者相比無差異(表2)。

表2　糖尿病腎病合并IgA腎病(DN+IgAN)患者及糖尿病腎病(DN)患者的腎外并發(fā)癥比較

組織學特征本研究對DN+IgAN患者的病理表現(xiàn)(圖1)進行總結(jié)，并與DN患者比較發(fā)現(xiàn)，DN+IgAN患者腎小球病變較輕，以Ⅱa期(34例，68.0%)為主，而DN患者以Ⅲ期(167例，40.0%)為主，兩組相比差異顯著(P<0.001)。DN+IgAN患者的腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化(IFTA)常見，且多數(shù)病變較輕，與DN患者相比無差異。DN+IgAN患者的間質(zhì)炎癥常見，炎細胞浸潤較輕，1分者達70.0%，與DN患者相比有統(tǒng)計學差異(P=0.020)。于血管指標而言，兩組患者的動脈透明變性病變無明顯差異，而DN+IgAN患者的動脈硬化評分為無動脈10.0%，0分34.0%，1分12.0%，2分44.0%，輕于DN患者(P=0.017)(表3)。

DN+IgAN患者的腎小球節(jié)段硬化、新月體的發(fā)生率分別為66.0%、28.0%，顯著高于DN患者(P<0.001)，無患者存在袢壞死病變，而無腎小管的腎小球(46.0%)、結(jié)節(jié)性硬化(4.0%)、微血管瘤(4.0%)、透明滴/纖維帽(12.0%)、纖維素樣滲出(24.0%)、小球炎(6.0%)等DN常見病變發(fā)生率均明顯低于DN患者(表3)。

預后經(jīng)Kaplan-Meier法計算，50例DN+IgAN和418例DN患者的腎臟生存率無差異。單因素分析結(jié)果提示腎活檢時糖尿病及腎臟病病程、蛋白尿水平、腎功能水平、MAP水平、糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎小球病理分級、IFTA、間質(zhì)炎癥是本研究468例患者預后的影響因素。將上述因素納入多因素分析，僅腎臟病病程、腎功能水平、糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎小球病理分級是影響患者預后的獨立危險因素(表4)。

圖1　糖尿病腎病合并IgA腎病患者的病理改變

表3　糖尿病腎病合并IgA腎病(DN+IgAN)患者及糖尿病腎病(DN)患者的組織學改變比較

表4　影響本研究入組患者預后的危險因素

采用1∶1配對病例對照研究的方法，以性別一致、腎活檢時年齡相差<5年、糖尿病病程相差<5年、腎臟病病程相差<3年、eGFR相差<10 ml/(min·1.73m2)、腎小球病理分級一致為病例配對標準，篩選出DN+IgAN和DN患者各42例，兩組臨床病理表現(xiàn)、隨訪時間無明顯差異。隨訪期間兩組患者治療方案(控制血糖、調(diào)節(jié)血壓治療及雷公藤多苷片使用率)無差異，所有患者均未使用免疫抑制劑治療。經(jīng)Kaplan-Meier法進一步比較，DN+IgAN患者與DN患者的預后仍無統(tǒng)計學差異(圖2)。

圖2　經(jīng)1∶1配對，DN+IgAN患者及DN患者的累計腎臟生存曲線

由于入組患者中位隨訪時間較短(<4年)，隨訪終點設(shè)定可能存在問題，按如下隨訪終點設(shè)定再進行預后分析：(1)將隨訪終點設(shè)定為SCr倍增(SCr上升至腎活檢時的2倍)；(2)將eGFR下降>50%作為隨訪終點。雖然隨訪終點設(shè)定有所調(diào)整，但是Kaplan-Meier法比較50例DN+IgAN與418例DN患者的腎臟預后均無差異，1∶1病例配對后的DN+IgAN與DN患者的腎臟預后仍無差異(P均>0.1)。

討　　論

高血糖、氧化應激及免疫炎癥反應將導致腎小球血流動力學紊亂，表現(xiàn)為腎小球高灌注、高壓力、高濾過，進而導致腎臟功能和形態(tài)學改變[9]。因此，積極控制上述異常是DN防治的重要環(huán)節(jié)。在臨床上DN患者常常與其他腎臟疾病合并存在[4-7,10,11]，其中尤以IgAN多見[4-7]。雖然文獻中有有關(guān)DN+IgAN的報道，但是分析的病例數(shù)有限，結(jié)果也不一致。本研究對一組DN+IgAN患者的臨床表現(xiàn)和腎臟病理表現(xiàn)進行了觀察，并與一組DN不合并其他腎臟疾病者進行了比較，對他們的預后也進行了分析比較。

本研究發(fā)現(xiàn)，DN+IgAN患者的腎活檢前平均糖尿病病程明顯短于DN患者(P=0.005)，兩組患者的腎臟病病程、腎活檢時年齡、男女比例則無明顯差異。臨床大多數(shù)DN+IgAN患者蛋白尿水平較DN患者低，僅12.0%表現(xiàn)腎病范圍的蛋白尿，高血壓和糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率也明顯低于DN組(P均<0.01)，兩組患者腎活檢時腎功能、血糖水平、心血管事件、腦血管事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。DN患者腎臟損傷程度，視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)往往與病程長短及糖尿病的治療達標情況相關(guān)[12-16]，本研究中所觀察到的DN+IgAN患者的蛋白尿水平偏低、糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率低，可能與這部分患者的糖尿病病程持續(xù)時間短有關(guān)。

不少學者均報道過DN+IgAN患者的臨床特征，但結(jié)論不一。Mak等[17]報道與DN患者相比，DN+IgAN患者腎活檢時年齡較輕，蛋白尿水平偏低，兩組間糖尿病病程、腎功能水平則無明顯差異。也有研究認為合并IgAN與DN患者出現(xiàn)急性腎功能不全相關(guān)，如Kawasaki等[18]報道了一例腎功能快速下降的DN+IgAN病例，Gans等[19]則認為4例DN+IgAN的患者中2例出現(xiàn)腎功能下降可能是因為合并IgAN引起。這些差異可能與不同觀察者所在醫(yī)療單位行腎活檢的指征不同相關(guān)。基于DN患者常合并一些非糖尿病腎臟疾病，我們對DN患者基本上是常規(guī)進行腎活檢，尤其是對合并存在大量蛋白尿和血尿的患者。這可能是我們觀察到的DN+IgAN病情相對較輕，而國外對DN行腎活檢的指征比較嚴格，SCr的短期明顯升高是腎活檢的明確指征[20]，這樣他們觀察到急性腎功能不全的機會可能較高。

為了對DN+IgAN與DN患者的腎組織病理改變進行定量分析。本研究采用Tervaet等[8]提出的病理分型標準，結(jié)果顯示DN+IgAN患者的腎小球病變較輕，以輕度系膜增生為主，而對照組的DN患者則以結(jié)節(jié)性硬化病變?yōu)橹?。結(jié)節(jié)性硬化、微血管瘤、透明滴/纖維帽、無腎小管的腎小球、纖維素樣滲出等糖尿病腎病典型病變在DN+IgAN患者中的發(fā)生率均顯著低于DN患者。本研究中DN+IgAN的腎活檢前糖尿病病程明顯短于DN患者，并且糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率低，可見糖尿病持續(xù)時間短可能是此類患者缺乏DN典型病理改變較輕的原因。值得注意的是，DN+IgAN患者表現(xiàn)出IgAN常見的一些病變，如腎小球節(jié)段硬化、新月體等，其發(fā)生率明顯高于DN患者(P均<0.001)，這一點支持DN+IgAN患者存在兩個疾病疊加的觀點。以往總結(jié)DN+IgAN的病理特點的研究很少。

關(guān)于DN+IgAN患者預后的文獻較少。Mak等[17]的研究認為經(jīng)過31.6月的平均隨訪期，DN+IgAN患者的腎臟生存率和人生存率明顯高于DN患者，但是經(jīng)校正蛋白尿定量、SCr等影響預后的因素后，兩組患者預后無差異。Lai等[21]對比7例DN+IgAN患者與DN患者的隨訪1年的預后，也發(fā)現(xiàn)兩組患者最后SCr與肌酐清除率水平無明顯差異。本研究通過COX回歸分析發(fā)現(xiàn)腎活檢時腎臟病病程、腎功能水平、合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎小球病理分級是影響患者預后的獨立危險因素。采用1∶1配對病例對照研究的方法，從418例DN患者中篩選出與DN+IgAN患者性別、腎活檢時年齡、病程、腎功能水平及腎小球病理分級一致的患者作為對照組，經(jīng)Kaplan-Meier法計算腎臟存活率發(fā)現(xiàn)DN+IgAN患者的預后與DN患者相比無明顯差異。為了排除治療干預對預后的影響，我們觀察了這組病人的治療情況。本研究兩組患者治療方案無明顯差異，除接受常規(guī)的控制血糖、調(diào)節(jié)血壓治療外，兩組雷公藤多苷片使用率無差異，并且均未使用糖皮質(zhì)激素和細胞毒藥物，因此兩組患者的預后受免疫抑制劑治療影響不大。本研究為回顧性研究，DN+IgAN的患者僅50例，而對照組DN患者有418例，兩組患者比例明顯失衡，比較兩組患者的臨床表現(xiàn)、組織學改變時，檢驗效能受到兩組患者比例失衡影響而降低。雖然統(tǒng)計學上，試驗組與對照組的比例為1∶1時檢驗效能最高，但是檢驗效能也隨著入組病例數(shù)目的增加而提高。此外，社會經(jīng)濟條件、文化水平等混雜因素也可能導致入組患者的就診時機、治療和隨訪差異，影響本研究對DN+IgAN臨床表現(xiàn)、病理改變及預后的判斷，若要更準確觀察DN+IgAN與DN患者的臨床、病理和預后差異，則需要增加DN+IgAN病例數(shù)，并在前瞻性隨機對照臨床試驗中進一步確定。

小結(jié)：與不合并IgA腎病患者相比，DN合并IgA腎病患者的糖尿病病程較短，蛋白尿水平低，高血壓、糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率較低，腎小球病變較輕，同時伴有IgAN的一些病理特點。DN合并IgAN患者的預后與不合并IgAN者無顯著差異。

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