成水芹　綜述　曾彩虹　審校

單克隆免疫球蛋白病(MGP)是B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞異常單克隆增殖，在循環(huán)中產(chǎn)生大量單克隆免疫球蛋白的疾病[1]。B淋巴細(xì)胞的異常增殖常見于B細(xì)胞淋巴瘤和白血病，漿細(xì)胞的異常增殖常見于多發(fā)性骨髓瘤和意義未明的單克隆免疫球蛋白病(MGUS)。異常增生的B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞可持續(xù)分泌免疫球蛋白，通過直接和間接機(jī)制導(dǎo)致增生性腎小球腎炎(圖1)。本文就這兩種機(jī)制所致的增生性腎小球腎炎(圖2)作一綜述。

MGP直接機(jī)制所致的增生性腎小球腎炎

單克隆免疫球蛋白形成的免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管袢，并且激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑導(dǎo)致補(bǔ)體在腎臟沉積，最終形成單克隆免疫球蛋白及補(bǔ)體在腎臟的沉積，此為直接機(jī)制所致的MGP相關(guān)的增生性腎小球腎炎[2,3]。約57％的此類患者由MGUS所致，其他包括慢性淋巴細(xì)胞白血病、華氏巨球蛋白血癥、低分化的B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等[4]。

圖1　單克隆免疫球蛋白相關(guān)的增生性腎小球腎炎的發(fā)病機(jī)制

圖2　單克隆免疫球蛋白相關(guān)的增生性腎小球腎炎的分類

直接機(jī)制所致的增生性腎小球腎炎為免疫球蛋白增多導(dǎo)致白細(xì)胞趨化，細(xì)胞因子及蛋白酶釋放損傷毛細(xì)血管壁，內(nèi)皮細(xì)胞剝脫、基膜破壞，系膜基質(zhì)、基膜、內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，新的基膜形成，足突融合，產(chǎn)生蛋白尿及血尿[5]。組織形態(tài)學(xué)改變包括膜增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、彌漫增生性腎小球腎炎、結(jié)節(jié)性腎小球腎炎、新月體及壞死性腎小球腎炎、硬化性腎小球腎炎。結(jié)合超微結(jié)構(gòu)可診斷為單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)、纖維性腎小球腎炎、免疫管狀腎小球腎炎、Ⅰ型冷球蛋白腎損害(單克隆性)和單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎(PGNMID)等(表1)。

MIDDMIDD是單克隆免疫球蛋白輕鏈和(或)重鏈異常沉積于腎臟所致的疾病，分為輕鏈沉積病(LCDD)、重鏈沉積病(HCDD)和輕-重鏈沉積病(LHCDD)。MIDD中M蛋白陽性率較高，其中LCDD和LHCDD的陽性率為80％～90％，HCDD的陽性率為60％[6]。

纖維性腎小球腎炎纖維性腎小球腎炎約占自體腎活檢的0.5％～1％[7]。Nasr等[8]報道了62例纖維性腎小球腎小球腎炎患者中，M蛋白陽性率為17％，其中3例在隨訪中進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤，與Rosenstock等[9]報道的15％患者M(jìn)蛋白陽性率相似。

免疫管狀腎小球腎炎免疫管狀腎小球腎炎發(fā)生率為纖維性腎小球腎炎的1/10[10]。免疫管狀腎小球腎炎的漿細(xì)胞或淋巴細(xì)胞異常較纖維狀腎小球腎炎常見。Rosenstock等[9]報道的6例免疫管狀腎小球腎炎患者中M蛋白陽性的有4例，明顯高于纖維性腎小球腎炎。

Ⅰ型冷球蛋白血癥腎損害病因可為多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病及淋巴瘤等。Néel等[11]觀察了36例癥狀性Ⅰ型冷球蛋白血癥患者，M蛋白陽性率為100％，均為IgMκ型，其中8例患者在起病時累及腎臟，另有3例患者在長期隨訪過程中出現(xiàn)腎臟損害。

PGNMIDPGNMID占南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科自體腎活檢中的0.14％[12]，與Nasr等[2]報道的0.17％相似。絕大多數(shù)患者為MGUS，骨髓活檢漿細(xì)胞<5％，可在隨訪過程中出現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤[2]。Nasr等[2]回顧性分析37例PGNMID患者發(fā)現(xiàn)，11例(30％)患者M(jìn)蛋白陽性，其中1例患者在腎活檢時未檢測出M蛋白，但在隨訪第3年時檢測出陽性。有長期隨訪32例患者，平均隨訪30.3月，38％的患者腎功能完全或部分恢復(fù)，22％的患者發(fā)展至終末期腎病(ESRD)，僅1例患者進(jìn)展至多發(fā)性骨髓瘤。曾彩虹等[12]報道的7例PGNMID患者中僅1例患者M(jìn)蛋白陽性，提示循環(huán)中血清M蛋白低于檢測水平仍然可致單克隆免疫球蛋白在腎組織中沉積。另一項(xiàng)研究中4例PGNMID患者腎組織中均有IgG3沉積，所有患者在腎移植時血清M蛋白陰性，但在移植后不久4例患者移植腎均發(fā)展為MGP相關(guān)的增生性腎炎[13]。

表1　經(jīng)典途徑所致的增生性腎小球腎炎的臨床及病理表現(xiàn)

MIDD：單克隆免疫球蛋白沉積??；PGNMID:單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎

MGP間接機(jī)制所致的增生性腎小球腎炎

單克隆免疫球蛋白激活補(bǔ)體旁路途徑導(dǎo)致補(bǔ)體C3在腎臟的沉積，而免疫球蛋白陰性，最終形成MGP間接機(jī)制所致的增生性腎小球腎炎(C3腎病)。C3腎病中C3轉(zhuǎn)換酶的抗體(C3腎炎因子、H因子)升高，C3腎炎因子可穩(wěn)定C3轉(zhuǎn)換酶，延長C3轉(zhuǎn)換酶的半衰期，通過補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白防止C3轉(zhuǎn)換酶的分解最終導(dǎo)致補(bǔ)體旁路途徑的激活[16]。單克隆免疫球蛋白通過干預(yù)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的功能及相關(guān)抗體從而阻斷補(bǔ)體旁路途徑的調(diào)節(jié)，進(jìn)而激活補(bǔ)體旁路途徑，導(dǎo)致旁路途徑的補(bǔ)體成分沉積于腎小球，或者部分單克隆免疫球蛋白模擬補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白或C3轉(zhuǎn)化酶抗體，導(dǎo)致該途徑的過度激活，形成C3腎病。補(bǔ)體旁路途徑異常的發(fā)病機(jī)制分為獲得性和遺傳性，最常見的獲得性異常為自身抗體的形成，包括C3腎炎因子、H因子及B因子陽性。最常見的遺傳異常為H因子H402及V62等位基因的存在，其他的異常包括CFH、CFI和CFHR基因突變[16]，大多數(shù)屬常染色體隱性遺傳。

C3腎病包括C3腎小球腎炎和致密物沉積病(DDD)，最主要的病理表現(xiàn)是膜增生性腎小球腎炎，少數(shù)表現(xiàn)為系膜增生性腎小球腎炎、彌漫增生性腎小球腎炎、新月體及壞死性腎小球腎炎和硬化性腎小球腎炎[17,18]。免疫病理下C3沉積于腎小球系膜區(qū)和血管袢，無其他免疫球蛋白沉積。C3腎小球腎炎和DDD的區(qū)別主要在電鏡下的改變：前者電子致密物沉積在腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下，偶爾沉積在腎小球的基膜內(nèi)和上皮層，致密物為無結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，而DDD的電子致密物沉積在腎小球基膜致密層及腎小管基膜。

C3腎小球腎炎臨床以腎病綜合征、血尿、高血壓及腎功能不全為主要表現(xiàn)，多伴有補(bǔ)體下降，光鏡下可表現(xiàn)為Ⅰ型膜增生性腎小球腎炎，其次為系膜增生性腎小球腎炎，超微結(jié)構(gòu)下腎小球系膜區(qū)及內(nèi)皮下電子致密物沉積。Zand[19]等分析了32例完善免疫固定電泳檢查的C3腎小球腎炎患者，其中高達(dá)10例(32％)患者的M蛋白陽性，這10例患者中9例為MGUS(2例C3腎炎因子陽性)，1例為慢性淋巴細(xì)胞白血病。Hill等[20]報道了3例慢性淋巴細(xì)胞白血病所致的膜增生性腎小球腎炎，患者血液及尿液均檢測出M蛋白，其中2例患者免疫熒光C3陽性，免疫球蛋白陰性，結(jié)合光鏡及電鏡診斷為MGP相關(guān)的C3腎小球腎炎，予潑尼松片及苯丁酸氮芥治療，尿檢及腎功能均得到不同程度的緩解。該病病程進(jìn)展緩慢，有報道15.8％患者可進(jìn)展為ESRD[21]。

DDDDDD腎損害表現(xiàn)與C3腎小球腎炎類似，但可伴腎外表現(xiàn)包括眼部脈絡(luò)膜疣或獲得性脂肪營養(yǎng)不良。腎活檢病理下熒光染色補(bǔ)體C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積，光鏡下主要表現(xiàn)為 Ⅰ 型膜增生性腎小球腎炎，免疫復(fù)合物呈線狀、短線狀或綢帶狀沉積在腎小球基膜內(nèi)，電鏡下腎小球基膜內(nèi)電子致密物呈連續(xù)線狀或非線狀沉積。Meri等[22]研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白λ輕鏈可通過補(bǔ)體旁路途徑與H因子相互作用產(chǎn)生DDD。Sethi等[23]研究了14例平均年齡為61.2歲的MGP相關(guān)的DDD患者，M蛋白陽性率高達(dá)100％，且均為IgG，其中10例為MGUS。14例患者中有6例在隨訪中進(jìn)展為ESRD，有1例患者腎移植術(shù)后很快出現(xiàn)原發(fā)病復(fù)發(fā)。

MGP相關(guān)的增生性腎小球腎炎的診斷

MGP的臨床表現(xiàn)多樣，惡性程度較高的為多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥；惡性程度較低為淀粉樣變性和漿細(xì)胞非腫瘤性增生的MGUS等[24,25]，其中MGUS為最常見。當(dāng)明確診斷為單克隆免疫球蛋白病相關(guān)的上述疾病且合并增生性腎小球腎炎時即可診斷為MGP相關(guān)的增生性腎小球腎炎。

MGP相關(guān)的增生性腎小球腎炎的診斷必須結(jié)合臨床和組織形態(tài)學(xué)證據(jù)，且排除感染和自身免疫性疾病，患者血清中單克隆免疫球蛋白升高或正常，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查見漿細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的異常增生，但有的患者如MGUS實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯異常，需長期隨訪并且積極尋找其他檢測手段和方法。迄今為止最為敏感的檢測手段為血、尿免疫固定電泳和血清游離輕鏈檢測。診斷MGP相關(guān)的C3腎病時，尤其是C3腎小球腎炎，并不是所有患者血、尿M蛋白均陽性，這時需要行血、尿游離輕鏈及骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓活檢支持診斷，以免漏診。

MGP相關(guān)的增生性腎小球腎炎中絕大多數(shù)為MGUS所致的腎小球腎炎，惡性程度不高，預(yù)后相對較好；而一些患者原發(fā)病為多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥或者慢性淋巴細(xì)胞白血病，這些疾病一般為惡性疾病，預(yù)后較差。一些患者中診斷增生性腎小球腎炎可先于漿細(xì)胞惡性疾病數(shù)月至數(shù)年，故需長期隨訪，尋找繼發(fā)因素。

組織形態(tài)學(xué)對于鑒別各類MGP相關(guān)的增生性腎炎非常有必要，可從發(fā)病機(jī)制所致的增生性腎小球腎炎進(jìn)行比較，經(jīng)典途徑免疫熒光下單克隆免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積在腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管袢，電鏡下電子致密物可為特殊結(jié)構(gòu)(纖維狀、微管狀、指紋狀、晶格狀等)；旁路途徑所致的增生性腎小球腎炎為C3腎病，免疫熒光僅有補(bǔ)體C3沉積，電鏡下的致密物為無特殊結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，診斷C3腎病或DDD后，除檢查補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)相關(guān)因子上，還需進(jìn)行血、尿免疫固定電泳和輕鏈的檢查，以排除其他MGP的可能。兩者光鏡下均為增生性腎小球腎炎(主要為膜增生性腎小球腎炎)。

MGP相關(guān)的增生性腎小球腎炎的治療

因MGP相關(guān)的增生性腎小球腎炎近年來才被人們認(rèn)知，故治療上沒有形成統(tǒng)一的指南。現(xiàn)今對于這類疾病的治療基于臨床經(jīng)驗(yàn)、治療反應(yīng)和藥物的毒副作用等，但治療的目標(biāo)一致為清除克隆的漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生。

如證實(shí)MGP繼發(fā)于骨髓瘤、淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病，需要積極治療原發(fā)病，清除異常增生的克隆細(xì)胞，從而減少M(fèi)蛋白的生成。非IgM型MGUS，可給予硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松(VCD方案)治療[26,27]；Sethi等[5]總結(jié)了MGP相關(guān)的增生性腎小球腎炎的治療，經(jīng)典途徑所致的增生性腎小球腎炎患者如IgM陽性，予以利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺和地塞米松(RCD方案)治療，如為非IgM陽性，予以VCD治療；如M蛋白陰性予以利妥昔單抗和(或)環(huán)磷酰胺治療；DDD或C3腎小球腎炎患者，IgM陽性予以RCD治療，非IgM陽性予以VCD治療。

在積極治療原發(fā)病的情況下患者需要嚴(yán)密監(jiān)測病情變化，適時給予對癥支持治療，包括控制高血壓、平衡液體出入、透析治療等。無論何種原因的膜增生性腎小球腎炎患者行腎移植后復(fù)發(fā)的概率為40％～60％。Lorenz等[28]研究血清單克隆免疫球蛋白升高的腎移植患者復(fù)發(fā)的概率非常高。復(fù)發(fā)趨于早期且臨床表現(xiàn)較原發(fā)病嚴(yán)重。故在腎移植之前積極清除單克隆漿細(xì)胞，減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

小結(jié):MGP相關(guān)的增生性腎小球腎炎可通過激活經(jīng)典途徑導(dǎo)致單克隆免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積，也可通過旁路途徑激活導(dǎo)致補(bǔ)體C3的沉積，最終導(dǎo)致腎臟的損傷、增殖和修復(fù)，出現(xiàn)尿檢異常和腎功能不全。經(jīng)腎活檢證實(shí)為單克隆免疫球蛋白和(或)補(bǔ)體沉積的增生性腎小球腎炎，臨床上應(yīng)檢測血、尿免疫固定電泳及游離輕鏈、骨髓活檢等有助于診斷。

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